Техника безболезненного введения инсулина — это очень просто! Инсулин наполнитель


Способы и композиции для легочной доставки инсулина

 

Изобретение относится к области медицины. Системная доставка инсулина млекопитающему-хозяину осуществляется путем ингаляции сухого порошка инсулина через рот. Сухие инсулиновые порошки быстрее абсорбируются через альвеолярные области легких. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 16 ил., 5 табл.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Область техники Данное изобретение относится, в общем, к способам и композициям для респираторной доставки инсулина пациентам, страдающим диабетом. В частности данное изобретение относится к легочной доставке препаратов сухого порошкообразного инсулина для быстрой системной абсорбции через легкие.

Инсулин - полипептидный гормон из 50 аминокислот, имеющий молекулярную массу около 6000, который продуцируется -клетками поджелудочной железы у нормальных (недиабетических) индивидуумов. Инсулин необходим для регуляции углеводного метаболизма путем понижения уровней глюкозы в крови, и системный дефицит его вызывает диабет. Выживание диабетических пациентов зависит от частоты и длительности введения инсулина, который поддерживает приемлемый уровень глюкозы в крови. Инсулин чаще всего вводят при помощи подкожной инъекции, обычно в живот или верхнюю часть бедер. Чтобы поддерживать приемлемые уровни глюкозы в крови часто необходимо делать инъекции инсулина по крайней мере один или два раза в день, причем, когда необходимо, вводят дополнительные инъекции быстродействующего инсулина. Инвазивный метод лечения диабета может требовать даже более частых инъекций, когда пациент тщательно контролирует уровни глюкозы в крови, используя на дому диагностические наборы. Данное изобретение, в частности, касается введения быстродействующих инсулинов, которые способны обеспечить пики сывороточного инсулина в пределах одного часа и падение глюкозы в пределах 90 минут. Введение инсулина путем инъекции нежелательно по ряду причин. Во-первых, многие пациенты находят, что трудно и обременительно инъецировать себя так часто, как необходимо, чтобы поддерживать приемлемые уровни глюкозы в крови. Такое нерасположение может привести к несоблюдению режима приема лекарственных средств, что в наиболее серьезных случаях может быть угрожающим для жизни. Кроме того, системная абсорбция инсулина при подкожной инъекции относительно медленна, часто требует от 45 до 90 минут, даже когда применяют формуляции быстродействующего инсулина. Таким образом, давно существует задача, заключающаяся в разработке альтернативных формуляции инсулина и маршрутов его введения, которые бы позволили избежать потребности делать самим себе инъекции и которые могли бы обеспечить быструю системную доступность инсулина. Ряд таких альтернативных маршрутов введения инсулина был предложен, включая интраназальный, интраректальный и интравагинальный. Хотя эти техники дают возможность избежать дискомфорт и слабую податливость, связанные с подкожной инъекцией, каждая из них страдает своими собственными ограничениями. Интраректальный и интравагинальный маршруты неудобны, некомфортны, и последний не является доступным для всей популяции диабетиков. Интраназальная доставка может быть удобной и, возможно, менее неприятной, чем инъекция, не требует использования потенциально токсичных "усилителей проникновения", которые оказывают воздействие на прохождение инсулина через слизистую оболочку носа, которая характеризуется толстым эпителиальным слоем, устойчивым к проходу макромолекул. Определенный интерес к данному изобретению состоит в легочной доставке, когда пациент делает ингаляцию формуляции инсулина и когда происходит системная абсорбция через тонкий слой эпителиальных клеток в альвеолярных областях легкого. По-видимому, такая легочная доставка инсулина обеспечивает более быструю системную доступность, чем это делает подкожная инъекция, и она позволяет избежать использования иглы. Легочная доставка инсулина, однако, еще должна завоевать широкое признание. До сих пор легочную доставку, в большинстве случаев, осуществляют посредством распыления жидких формуляций инсулина, требующих использования тяжелых жидких распылителей. Кроме того, аэрозоли, образуемые с помощью таких распылителей, имеют очень низкую концентрацию инсулина, неизбежно ведущую к большому числу ингаляций, чтобы обеспечить адекватную дозу. Концентрация инсулина ограничена из-за низкой растворимости инсулина в соответствующих водных растворах. В некоторых случаях вплоть до 80 или более вдыханий может потребоваться, чтобы достичь адекватной дозы, что приводит к времени введения от 10 до 20 минут или более. Желательно разработать улучшенные способы и композиции для легочной доставки инсулина. Особенно желательно, если такие способы и композиции будут достаточно удобны для осуществления введения себе даже вне дома и будут способны доставить требуемую общую дозу при относительно небольшом числе вдыханий, предпочтительно меньше чем десять. Такие способы и композиции должны также предусматривать быструю системную абсорбцию инсулина, предпочтительно достигающую сывороточного пика в пределах 45 минут или менее и получения падения глюкозы в пределах около одного часа или менее. Такие быстродействующие формуляций будут, предпочтительно, пригодны для использования по протоколам инвазивного метода лечения, когда инъекция инсулина промежуточного действия и длительного действия может быть уменьшена или исключена. Композиции данного изобретения должны быть, кроме того, стабильными, предпочтительно состоящими из концентрированных формуляций сухого порошка. 2. Предшествующий уровень техники Респираторная доставка аэрозольных водных растворов инсулина описана в ряде ссылок, начиная с Gansslen (1925) Klin Wochensehr. 4:71 и включая Laube et al. (1993) JAMA 269:2106-21-9; Elliot et al. (1987) Aust Paediatr J. 23: 293-297; Wigley et al.(1971) Diabetes 20:552-556. Corthorpe et al. (1992) Pharma Res 9:764-768; Govinda (1959) Indian J. Physicl. Pharmacol 3:161-167, Hastings et al. (1992). J.Appl. Physiol. 73:1310-1316; Liu et al. (1993), JAMA 269: 2106-2109; Nagano et al. (1985) Jikeikai med.J. 32:503-506; Sakr. (1992) Int. J.Phar.86: 1-7; и Yoshida et al. (1987) Clin. Res. 35:160-166. Легочная доставка сухих порошкообразных лекарственных средств, таких как инсулин, в наполнителе с носителем в виде больших частиц, описана в Пат. США N 5254330. Ингалятор с мерной дозой (МДИ, МDI) для доставки кристаллического инсулина, суспендированного в пропелланте (жидком носителе аэрозоля), описан Lee and Sciura (1976) J. Pharm. Sei, 65:567-572. МДИ (МDI) для доставки инсулина в спейсере для регулирования скорости ингаляционного потока, описан в Пат. США N 5320094. Внутрибронхиальное введение рекомбинантного инсулина кратко описано Schluter et al. B (Abstract) (1984) Diabetes 33:75А и Kohler et al. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13:230-232. Интраназальная и респираторная доставка ряда полипептидов, включая инсулин, в присутствии усилителя, описаны в Пат.США N 5011678 и Nagai et al. (1984) J.Contr.rel.1:15-22. Интраназальная доставка инсулина в присутствии усилителей и/или содержавшегося в формуляциях контролируемого освобождения, описаны в Пат. США N 5204108; 4294829; 4153689; PCT Заявках WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90309780, и WO 88/04556; Патенте Великобритании 1527605; Ryden and Edman(1992) Int. J. Pharm. 83: 1-10; and Bjork and Esman (1988) Int. J.Pharm. 47:233-238. Получение и стабильность аморфного инсулина описаны Rigsbee and Pikal at the American Association of Pharmaceutical Sciences (AAPS), November 14-18, 1993, Lake Buena Vista, Florida. Способы распылительной сушки полипептидных, полинуклеотидных и других лабильных лекарственных средств в носителе, который образует аморфную структуру, что стабилизирует лекарственное средство, описаны в заявке на Евр.Пат. 520748. Сущность изобретения Согласно данному изобретению способы и композиции для аэрозолизации и системной доставки инсулина млекопитающему-хозяину, в частности пациенту-человеку, страдающему диабетом, предусматривают быструю абсорбцию в кровоток, при устранении подкожной инъекции. В частности, способы данного изобретения основаны на легочной доставке инсулина в виде сухого порошка. Неожиданно обнаружено, что вдыхаемые порошки сухого инсулина осаждаются в альвеолярных областях легкого и быстро абсорбируются через эпителиальные клетки альвеолярной области в кровоток. Таким образом, легочная доставка порошков инсулина может быть эффективной альтернативой введению с помощью подкожной инъекции. В первом аспекте данного изобретения, инсулин обеспечивается в виде сухого порошка, обычно, но не обязательно, в основном, аморфном состоянии, и диспергируется в воздухе или другом физиологически приемлемом газовом потоке с образованием аэрозоля. Аэрозоль заключается в камеру, имеющую наконечник для рта, откуда он пригоден для последующей ингаляции пациенту. Не обязательно сухой порошкообразный инсулин комбинируют с фармацевтически приемлемым сухим порошкообразным носителем, как описано более детально ниже. Порошок инсулина предпочтительно включает частицы, имеющие диаметр меньше чем 10 мкм, более предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Неожиданно обнаружено, что сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения абсорбируются в легком без использования усилителей проникновения, таких как усилители, требуемые для абсорбции через слизистую оболочку носа и верхний респираторный тракт. Во втором аспекте, данное изобретение обеспечивает инсулиновые композиции, состоящие, в основном, из сухого порошка инсулина, имеющего средний размер частицы ниже чем 10 мкм, который может быть соединен с сухими порошкообразными фармацевтическими носителями. Инсулиновая композиция предпочтительно свободна от усилителей проникновения и включает частицы, имеющие диаметр менее чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Обычно содержание сухого порошка инсулина в композиции должно составлять от 5% до 99% по весу, более предпочтительно от 15% до 80%, в подходящем фармацевтическом носителе, обычно углеводе, органической соли, аминокислоте, пептиде или белке, как описано более подробно в дальнейшем. В третьем аспекте данного изобретения, инсулиновые сухие порошки получают путем растворения инсулина в водном буфере с образованием раствора и распылительной сушки раствора с получением, в основном, аморфных частиц, имеющих размер частиц менее, чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно их размер находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Произвольно, фармацевтический носитель также растворяют в буфере, с образованием гомогенного раствора, в котором распылительная сушка раствора дает индивидуальные частицы, включающие инсулин, носитель-буфер, и любые другие компоненты, которые присутствовали в растворе. Предпочтительно носителем является углевод, органическая соль, аминокислота, пептид, или белок, который обеспечивает, в основном, аморфную структуру после распылительной сушки. Аморфный носитель может быть либо стеклообразным, либо каучукоподобным, и он повышает стабильность инсулина во время хранения. Преимущественно, такие стабилизированные формуляции, кроме того, способны эффективно доставлять инсулин в кровоток при ингаляции в альвеолярные области легких. Дополнительное понимание природы и преимущества данного изобретения становятся очевидными из рассмотрения нижеследующих разделов описания и чертежей. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет схематическую иллюстрацию системы для аэрозолизации дозы инсулина согласно способу данного изобретения. Фиг. 2 представляет схематическую иллюстрацию того, как делается ингаляция пациентом аэрозольной дозы инсулина из системы на фиг. 1. Фиг. 3А и 3В представляют графики, иллюстрирующие абсорбцию рекомбинантного человеческого инсулина у крыс и получение глюкозного ответа после введения аэрозоля трех различных сухих порошкообразных формуляций. Каждая точка представляет собой среднее значение для трех различных крыс. При времени ноль включают сухой порошковый аэрозольный генератор. Аэрозолизация завершается через 5 мин, 14 мин и 20 мин. Для порошков 87% инсулин/цитрат, 20% инсулин-маннит/цитрат и 20% инсулин-раффиноза/цитрат соответственно. Животных запирают на ночь. Фиг. 4А и 4В представляют графики, иллюстрирующие характеристики средней сывороточной концентрации инсулина и глюкозы во времени, соответственно, при сравнении аэрозольного и подкожного введения cynomolgus обезьянам. Для аэрозольной группы дается среднее значение для трех обезьян, для группы подкожного введения дается среднее значение для четырех обезьян. Фиг. 5А представляет график, иллюстрирующий среднюю концентрацию инсулина во времени для подкожной инъекции (о) и для ингаляции трех нажатий (), у людей. Фиг. 5В показывает среднюю концентрацию глюкозы, соответствующую концентрациям инсулина фиг.5А. Фиг. 6А представляет график, иллюстрирующий сывороточную концентрацию инсулина во времени как результат подкожной инъекции (о) и трех нажатий при введении аэрозоля (), у людей. Фиг. 6В представляет график, иллюстрирующий сывороточные уровни глюкозы, соответствующие уровням инсулина на фиг. 6А. Фиг. 7А и 7В представляют сравнение разброса от субъекта к субъекту уровней сывороточного инсулина (7А) и глюкозы (7В) для подкожного введения (о) и аэрозольного введения () На фиг. 8А, 8В и 8С представлены офЖХВР (гpHPLC) хроматограммы человеческого инсулина. Фиг. 8А представляет хроматограмму инсулинового стандарта, уравновешенного (Stressed) в 10 мМ HCl при 25oC, демонстрирующую человеческий инсулин, элюирующий через 23, 87 минут, дезамидоинсулин, элюирующий через 30,47 минут. На фиг. 8В представлена аналогичная хроматограмма стандарта человеческого инсулина. Фиг. 8С представляет аналогичную хроматограмму формуляции реконструированного, распылением высушенного инсулина, полученной согласно данному изобретению. На фиг. 9 представлен ультрафиолетовый спектр инсулиновой композиции перед и после распылительной сушки. В видимой части спектра не наблюдается рассеяния света, что указывает на то, что инсулин не агрегирует во время процесса сушки распылением. Детальное описание конкретных вариантов воплощения изобретения Согласно данному изобретению обеспечивается инсулин в виде сухого порошка. Под термином "сухой порошок" понимают, что содержание влаги в порошке ниже приблизительно 10% по весу, обычно ниже приблизительно 5% по весу, и предпочтительно ниже приблизительно 3% по весу. Под термином "порошок" понимают, что инсулин включает свободно текучие (макро)частицы, имеющие размер, выбранный так, чтобы обеспечить проникновение в альвеолы легких, предпочтительно составляющий менее чем 10 мкм в диаметре, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно менее чем 5 мкм, и обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм в диаметре. Данное изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном наблюдении, что сухие порошкообразные инсулины легко и быстро абсорбируются через легкие хозяина. Неожиданно оказалось, что сухие порошки инсулинов могут достигать альвеолярной области легких, тогда как водорастворимые лекарственные средства, такие как инсулиновые частицы, как известно, являются гигроскопичными. Смотри, например, Byron ed., Respiratory Drug Delivery, CRL Press, Boca Raton (1990), p. 150. Таким образом, следует ожидать, что когда частицы проходят через воздушные пути легкого (которое имеет относительную влажность свыше 99% при 37oC), индивидуальные частицы должны иметь тенденцию абсорбировать воду и расти до эффективного размера частиц большего, чем 10 мкм верхнего предела данного изобретения. Если значительная фракция инсулиновых частиц больше, чем размер области мишени, то следует ожидать, что частицы будут осаждаться в пределах центральных воздушных путей легких скорее, чем внутри альвеолярной области, ограничивая тем самым доставку и последующую системную абсорбцию. Кроме того, жидкий слой над эпителиальными клетками легких очень тонок, а обычно доставляется фракция этого диаметра инсулинового порошка. Таким образом, до данного изобретения было непредсказуемо, будут ли сухие инсулиновые частицы растворяться при осаждении внутри альвеолярных областей легких. Неожиданно порошки сухого инсулина оказались способными как проникать в альвеолярные области легких, так и растворяться сразу после их осаждения внутри альвеолярной области легкого. Растворенный инсулин затем способен проходить через эпителиальные клетки в циркуляцию. В настоящее время считают, что эффективная абсорбция инсулина является результатом быстрого растворения в ультратонком ( Предпочтительные композиции согласно изобретению, в основном, свободны от усилителей проникновения. "Усилители проникновения" представляют собой поверхностно-активные соединения, которые способствуют проникновению инсулина (или других лекарсвенных средств) сквозь мембрану слизистой оболочки или содержимого, и предназначаются для использования в интраназальных, интраректальных, и интравагинальных формуляциях лекарственного средства. Примерами усилителей проникновения являются соли желчных кислот, например таурохолат, гликохолат, и дезоксихолат; фузидаты, например тауродегидрофузидаты; и биосовместимые детергенты, например Твины, Laureth-9, и т.п. Использование усилителей проникновения в формуляциях для легких, однако, обычно нежелательно, поскольку такие поверхностно-активные соединения могут оказывать вредное воздействие на эпителиальный кровяной барьер в легком. Неожиданно обнаружено, что сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения легко абсорбируются в легких без необходимости использования усилителей проникновения. Инсулиновые сухие порошки, пригодные для использования в данном изобретении, включают аморфные инсулины, кристаллические инсулины и смеси как аморфного, так и кристаллического инсулинов. Сухие порошкообразные инсулины предпочтительно получают путем распылительной сушки в условиях, которые приводят к, в основном, аморфному порошку, имеющему размер частицы внутри вышеустановленного диапазона. Альтернативно, аморфные инсулины могут быть получены путем лиофилизации (сушка-замораживанием), вакуумной сушкой или испарительной сушкой подходящего раствора инсулина в условиях, обеспечивающих аморфную структуру. Аморфный инсулин, полученный таким образом, затем может быть измельчен или перетерт, чтобы получить частицы размером в пределах требуемого диапазона. Кристаллические сухие порошкообразные инсулины можно получить путем измельчения или дробления в струйной мельнице массы кристаллического инсулина. Предпочтительным способом получения инсулиновых порошков, включающих (макро) частицы в требуемом диапазоне размеров, является распылительная сушка, где чистый инсулин в массе (обычно в кристаллической форме) сначала растворяют в физиологически приемлемом водном буфере, обычно цитратный буфер, имеющий pH в диапазоне от около 2 до 9. Инсулин растворяют при концентрации от 0,01% по весу до 1% по весу, обычно от 0,1% до 0,2%. Затем растворы могут быть подвергнуты сушке распылением в стандартном оборудовании для распылительной сушки от коммерческих поставщиков, таких как Buchi, Niro и т.п., приводящей к получению, в основном, аморфного продукта в виде (макро)частиц. Сухие инсулиновые порошки могут, в основном, состоять из частиц инсулина в пределах диапазона требуемого размера и могут быть, в основном, свободными от каких-либо других биологически активных компонентов, фармацевтических носителей, и т. п. Такие "чистые" формуляции могут включать незначительные количества компонентов, таких как консерванты, присутствующих в малых количествах, типично ниже 10% по весу и обычно ниже 5% по весу. Используя такие чистые формуляции, число ингаляций, требуемых для даже высоких доз может быть существенно уменьшено, часто до только единственного вдоха. Инсулиновые порошки данного изобретения могут, не обязательно, быть смешены с фармацевтическими носителями или наполнителями, которые пригодны для респираторного и легочного введения. Такие носители могут служить просто как наполняющие средства, когда это требуется для уменьшения концентрации инсулина в порошке, который будет вводиться пациенту, но могут также служить для повышения стабильности инсулиновых композиций и для улучшения диспергируемости порошка внутри устройства для диспергирования порошка, для того чтобы получить более эффективную и воспроизводимую доставку инсулина и улучшить характеристики ручного манипулирования с инсулином, такие как текучесть и консистенция, облегчающие производство и расфасовку инсулина. Пригодные вещества-носители могут быть в форме аморфного порошка, кристаллического порошка или комбинации аморфного и кристаллического порошков. Подходящими веществами являются угле воды, например моносахариды, такие как фруктоза, галактоза, глюкоза, Д-манноза, сорбоза, и т.п. дисахариды, такие как лактоза, трегалоза, целлобиоза, и т.п., циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил--циклодекстрин; и полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины, декстраны и т. п. (b) аминокислоты, такие как глицин, аргинин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, цистеин, лизин и т.п.; (с) органические соли, полученные из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия, глюконат магния, глюконат натрия, трометамин гидрохлорид и т. п.; (d) пептиды и белки, такие как аспартам, человеческий сывороточный альбумин, желатин и т.п.; (е) алдитолы, такие как маннит, ксилит и т.п. Предпочтительная группа носителей включает лактозу, трегалозу, раффинозу, мальтодекстрины, глицин, цитрат натрия, трометамин гидрохлорид, человеческий сывороточный альбумин и маннит. Такие вещества-носители могут быть смещены с инсулином до сушки распылением, т. е. путем добавления носителя-вещества к раствору буфера, который получают для сушки распылением. Таким путем, вещество-носитель можно получать одновременно с частицами инсулина и как часть инсулиновых частиц. Типично, когда носитель получают при помощи распылительной сушки вместе с инсулином, инсулин будет присутствовать в каждой индивидуальной частице при весовом процентном содержании в диапазоне от 5% до 95%, предпочтительно от 20% до 80%. Остаток частицы будет, главным образом, представлять вещество-носитель (причем типично составляет от 5% до 95%, обычно составляет от 20% до 80% по весу), но он также будет включать буфер(ы) и может включать другие описанные выше компоненты. Присутствие вещества-носителя в частицах, которые доставляются в альвеолярную область легкого (т.е., частицы в требуемом диапазоне размеров ниже 10 мкм), как установлено, незначительно мешает системной абсорбции инсулина. Альтернативно, носители можно получать отдельно в форме сухого порошка и объединять с сухим порошком инсулина путем смешения. Отдельно получаемые порошкообразные носители обычно должны быть кристаллическими (чтобы избежать абсорбции воды), но могут, в некоторых случаях, быть аморфными или смесями кристаллического и аморфного порошков. Размер частиц носителя следует подбирать так, чтобы улучшить текучесть порошка инсулина, типично размер частиц находится в диапазоне от 25 мкм до 100 мкм. Частицы носителя в этом диапазоне размера обычно не проникают в альвеолярную область легкого и часто могут отделяться от инсулина в устройстве доставки до ингаляции. Таким образом, частицы, которые проникают в альвеолярную область легкого, должны, в основном, состоять из инсулина и буфера. Предпочтительным веществом-носителем является кристаллический маннит, имеющий размер в вышеустановленном диапазоне. Сухие инсулиновые порошки данного изобретения могут быть также смешаны с другими активными компонентами. Например, чтобы улучшить лечение диабета желательно комбинировать небольшие количества амилина или активных аналогов амилина с порошками инсулина. Амилин представляет гормон, который секретируется вместе с инсулином панкреатическими -клетками у нормальных (не диабетических) индивидуумов. Считают, что амилин модулирует активность инсулина ib vivo, и полагают, что одновременное введение амилина с инсулином может улучшить контроль глюкозы в крови. Комбинирование сухого порошкообразного амилина с инсулином в композициях данного изобретения обеспечивает особенно удобный продукт для достижения такого одновременного введения. Амилин можно комбинировать с инсулином при содержании от 0,1% по весу до 10% по весу (в расчете на общий вес инсулина в дозе), предпочтительно от 0,5% по весу до 2,5% по весу. Амилин доступен от коммерческих поставщиков, таких как Amylin Corporation, San Diego, California, и он может быть легко сформулирован в композициях данного изобретения, например, амилин можно растворить в водном или других подходящих растворах вместе с инсулином, и, необязательно, вместе с носителями, и затем раствор сушат распылением, получая порошкообразный продукт. Сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения предпочтительно подвергают аэрозолизации путем диспергирования в потоке воздуха или другом физиологически приемлемом газовом потоке обычным способом. Одна система, подходящая для такого диспергирования, описана в одновременно рассматриваемой заявке США Сер. N 07/910 048, которая опубликована как WO 93/00951, полные описания которых здесь приведены в качестве уровня техники. Что касается фиг. 1, то сухой, свободнотекучий инсулиновый порошок вводят в высокоскоростной поток воздуха или газа, и образующуюся дисперсию вводят в приемную камеру 10. Приемная камера 10 включает наконечник для рта 12 на противоположном конце от точки входа воздушной дисперсии порошка. Объем камеры 10 достаточно большой, чтобы заключить требуемую дозу, и камера может иметь направляющие экраны и/или одноходовые краны для обеспечения сдерживания, после того как доза инсулинового порошка будет заключена в камеру 10, пациент P (фиг. 2) делает ингаляцию с помощью наконечника 12 для рта, втягивая аэрозольную дисперсию в легкие. Когда пациент P делает ингаляцию, поступающий воздух вводится через тангенциально расположенный входной порт 14 для воздуха, причем воздух течет обычно в виде вихря, унося с собой аэрозольный инсулин из камеры в легкие пациента. Объем камеры и аэрозольная доза таковы, что пациент способен сделать полностью ингаляцию всей дозы аэрозольного инсулина с количеством воздуха, достаточным для того, чтобы обеспечить доставку инсулина в нижние альвеолярные области легкого. Такие аэрозольные порошки инсулина особенно полезны вместо подкожных инъекций быстродействующего инсулина при лечении диабета и родственных инсулиндефицитов. Неожиданно обнаружено, что аэрозольное введение сухого порошкообразного инсулина приводит к значительно более быстрой абсорбции инсулина и глюкозному ответу, чем это достигается с помощью подкожной инъекции. Таким образом, способы и композиции данного изобретения должны быть особенно ценными в протоколах лечения, где пациент часто контролирует уровни глюкозы в крови и вводит, по мере необходимости, инсулин, чтобы поддержать целевую сывороточную концентрацию, но, кроме того, они полезны в тех случаях, когда требуется системное введение инсулина. Пациент может получить требуемую дозу путем ингаляции соответствующего количества инсулина, как только что описано. Эффективность системной доставки инсулина с помощью только что описанного способа, обычно находится в диапазоне от около 15% до около 30%, причем индивидуальные дозы (в расчете на ингаляцию), обычно составляют от около 0,5 мг до 10 мг. Обычно общая доза требуемого инсулина в течение одного респираторного введения находится в диапазоне от около 0,5 до 15 мг. Таким образом, требуемая доза может быть эффективна для пациента, делающего от 1 вдыхания до 4 вдыханий. Следующие примеры приведены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничения. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Вещества и способы Вещества Человеческий кристаллический цинк-инсулин, 26,3 Единиц/мг, (Lilly Lot # 784КК2), получают от Elililly and Company, Indianapolis IN, как установлено, имеет чистоту > 99%, определенную с помощью офВРЖХ (rpHPLC). ФСША (USP) маннит получают от Roguette Corporation (Gurnee, IL). Раффинозу приобретают y Pfanstiehe Laboratories (Waukegan, IL). Цитрат натрия дигидрат, USP, ACS и моногидрат лимонной кислоты USP получают от I.T.Baker (Phillipsburg, NI). Получение порошка Порошки инсулина получают путем растворения массы кристаллического инсулина в натрий цитратном буфере, содержащем наполнитель (маннит, или раффинозу, или без наполнителя) с получением конечной концентрации твердых веществ 7,5 мг/мл и pH 6,70,3. Распылительный сушильный аппарат эксплуатировали в режиме с температурой на входе 110oC-120oC и скоростью подачи жидкости 5 мл/мин, что приводило к температуре на выходе 70-80oC. Затем растворы фильтруют через 0,22 мкм фильтр и подвергают сушке распылением в Buchi распылительной сушилке с образованием тонкоизмельченного белого аморфного порошка. Полученные порошки хранят в плотно закрытых контейнерах в сухой атмосфере ( Анализы порошка Распределение частиц порошков по размеру определяли с помощью жидкостной седиментации при центрифугировании в анализаторе размера частиц Horiba CAPA-700 Particbe Size Analyzer после диспергирования порошков в Sedisperse A-11 (Micromeritics, Norcross, GA). Содержание влаги в порошках определяли по методу Карла Фишера, используя измеритель влажности Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Сохранность инсулина до и после процесса образования порошка определяли, сравнивая со стандартом человеческого инсулина, путем повторного растворения взвешенных порций порошка в дистиллированной воде и сравнения повторно растворенного раствора с исходным раствором, пропущенным через распылительную сушилку. Время удерживания и площадь пика по офВРЖК (rpHPLC) использовали для определения того, модифицируется ли химически или деградирует в процессе обработки молекула инсулина. УФ-поглощение используют для определения концентрации инсулина (при 278 нм) и присутствия или отсутствия нерастворимых агрегатов (при 400 нм). Кроме того, определяют pH исходных и реконструированных растворов. Аморфная природа инсулинового порошка подтверждена с помощью поляризационной световой микроскопии. Воздействие аэрозоля на крыс Эксперименты на крысах проводили в камере для аэрозольной экспозиции. Крыс женской особи (280-300 г) не кормили на протяжении ночи. Животных (21- 24/эксперимент) помещали в плексигласовые трубки и устанавливали в 48 портовую камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции (In-Tox Products, Albuquetque, NM). Поток воздуха в зону вдыхания устанавливали при 7,2-9,8 литров/минута, и воздух удаляли путем вакуумирования так, чтобы создавалось слабое отрицательное давление (примерно 1,5 см h3O) в камере, определяемое с помощью magnagelic измерителя. Времена аэрозольной экспозиции находились между 5-20 минут, в зависимости от того, как много порошка вводили в камеру. Порошки вводили вручную в малую Вентури (Venturi) насадку, которая диспергировала частицы порошка с образованием тонкого аэрозольного облака. Вентури (Venturi) насадка работала при избыточном давлении свыше 1,055 кг/см2 (15 psig), и проток воздуха устанавливали от 7,2 л/мин до 9,8 л/мин. Вентури (Venturi) насадку вставляли в дно прозрачной плексигласовой камеры диспергирования (750 мл), которая пропускала аэрозоль непосредственно в камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции. Калибровка аэрозольной камеры для крыс Концентрацию порошка в зоне вдыхания измеряли путем многократного хронометрированного отбора образцов на фильтр в зоне вдыхания в In-Тох держателях фильтра на пути вакуумирующего со скоростью 2 литра/мин потока. Камеру калибровали как с животными, так и без животных. Массу порошка определяли гравиметрически. Размер частиц порошков в зоне вдыхания определяли с помощью каскадного импактора (In Tox Products), помещенного в отверстие для вдыхания и работающего в режиме потока 2 литра/мин. Порошковую массу на каждой стадии определяли гравиметрически В каждом тесте с порошком использовали 21-24 крыс и аэрозольные экспозиции продолжались 5-20 минут. Трех крыс забивали при времени 0 и затем при прибл. 7, 15, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 минутах после окончания экспозиции аэрозолем. Животных анестезировали, вскрывали брюшную полость и отбирали большую пробу крови из брюшной аорты. Затем животных забивали путем цервикальной дислокации. Крови давали возможность свернуться при комнатной температуре в течение 30 минут и затем центрифугировали в течение 20 минут при 3500 об/мин в пробирках для сепарации сыворотки. Сыворотку либо анализировали немедленно, либо замораживали при -80oC до анализа. По возможности быстрее (0-7 минут) после окончания аэрозольного дозирования 3 крысы забивали, брали их кровь и их легкие промывали фосфатно-солевым буферным раствором (ФБР) шесть раз по 5 мл. Количество инсулина в финальной суммированной промывной пробе использовали как аэрозольную дозу для крыс в расчетах биодоступности. Экспозиционная система для приматов Для исследований воздействия аэрозолей на приматов (3-4 животных/группа) использовали молодых диких самцов cynomolgus обезьян, линии Macaca fascicularis (2-5 кг) (Charles River Primates, Inc.). Животным либо вводили подкожно Хумулин (Humulin) (Eli Lilly, Indianopolis, Indiana), либо подвергали воздействию порошкового аэрозоля инсулина. Каждое животное помещали головой - только в секцию для экспозиции, чтобы обеспечить свежую подачу испытываемой атмосферы при адекватной скорости потока (7 л/мин), обеспечивающей минимальную потребность в кислороде животному. Животных удерживали в устройстве типа кресла, где их располагали в прямосидячей позиции (сидящими лапками кверху). Шлемы (капюшоны) были прозрачными, позволяя животным полностью осматриваться вокруг. Постоянный катетер помещали в ногу так, чтобы пробы крови можно было взять в любое время. Обезьяны бодрствовали во время проведения всей процедуры и выглядели спокойными. Кровь примата обрабатывали так же, как кровь крысы (смотри выше). Экспозиционная система для обработки аэрозолем примата включает монитор для вдыхания, который позволяет замерять количество воздуха, ингалируемое каждой обезьяной. Это значение, умноженное на измерения концентрации инсулина во вдыхаемом воздухе, позволяет точно рассчитать, сколько инсулина ингалируется каждым животным. Испытания на людях Инсулин вводят 24 нормальным человеческим субъектам подкожно, а также путем ингаляции аэрозольных сухих порошков инсулина. Каждая подкожная инъекция состоит из 10,4 E Хумулина (Humulin R), 100 E/мл (Eli Litly, Indianapolis, Indiana). Сухие порошки инсулина аморфны, и их получали сушкой распылением, как описано выше, с 20% по весу маннита в качестве наполнителя. Дозы (5 мг) инсулинового сухого порошка диспергировали в высокоскоростном потоке воздуха с получением тонкого аэрозоля, который заключался в камеру. Каждый субъект делал ингаляцию аэрозольным порошком путем осуществления медленного, глубокого вдоха каждой аэрозольной шаровидной массы (bolus) или нажатия. Порошок вводили путем трех нажатий (для дозы 31,9 Е). Уровни сывороточного инсулина и глюкозы определяли на протяжении определенного периода времени, как описано ниже. Анализы сыворотки Уровни сывороточного инсулина у крыс, приматов и людей определяли, используя Coat-А-Count радиоиммунодиагностические наборы для человеческого инсулина (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, OA). Для каждой партии образцов построены стандартные кривые. Чувствительность анализа составляла приблизительно 43 пг/мл. Разброс внутри анализа (%CV) составлял В экспериментах на крысах относительные биодоступности аэрозоля рассчитывали путем сравнения площади под кривой (ППК) для корректированной дозы иммунореактивного инсулина (ИРИ) профиля концентрация - время с площадью под кривой, полученной при подкожной инъекции. У крыс всю отмытую массу инсулина использовали в виде аэрозольной дозы. Некоторое количество инсулина, абсорбированное до легких, может быть отмыто, таким образом доза, определенная с помощью этой методики, вероятно, немного занижена (недооценена) относительно общей депонированной дозы. Никаких исправлений для этой предполагаемой потери не было сделано. В экспериментах на обезьянах относительные биодоступности рассчитывали аналогично вышеописанному расчету для крыс, за исключением того, что вместо использования инсулина, отмытого из легкого, в качестве аэрозольной дозы использовали общее количество ингалированного инсулина. У крыс только вещество, осажденное в легких, но не инсулин, осажденный в назальных проходах и горле, был включен в оценку дозы. У обезьян весь инсулин, который поступил животным, был включен в оценку дозы. Результаты абсорбции инсулина у крыс Все инсулиновые порошки, использованные в исследованиях на животных, имели размеры частиц (среднемассовые диаметры) в диапазоне 1-3 мкм и содержание влаги 3%. Чистота инсулина в порошках, измеренная с помощью офВРЖХ (rpHPLC) составляла > 97%. Типичные хроматограммы 20% инсулиновых формуляций представлены на фиг. 8С. Порошки давали прозрачный раствор при реконструкции чистой водой с поглощением 0,3. На фиг. 9 представлен типичный ультрафиолетовый (УФ) спектр для 20% инсулиновой формуляции. Следующие три формуляции инсулинового порошка были испытаны на крысах в виде аэрозолей в In-Тох 48 портовой камере для экспозиции. 1. 87,9% инсулина; 11,5% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты. 2. 20% инсулина; 66% маннита; 12,4% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты. 3. 20% инсулина; 66% раффинозы; 12,4% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты. В таблице 1 перечислены ключевые измерения для трех различных исследований экспозиции для крыс, включая характеристики аэрозоля в зоне вдыхания и условия эксплуатации камеры. Фракция порошка, подаваемая в вентури-насадку, достигала зон вдыхания крыс (34-67%) из-за потерь на стенках вследствие прилипания (соударения) и неполной диспергируемости порошка во время подачи порошка. Размер частиц аэрозоля в зоне вдыхания, однако, был идеальным для легочного отложения (1,3-1,9 мкм) и был несколько меньше, чем размер частиц исходной формуляции (2,0-2,8 мкм) вследствие селективной потери частиц большего размера в камере для экспозиции животных. В таблице 2 приведены результаты по сывороточному инсулину и глюкозе из трех аэрозольных исследований и одного подкожного исследования, для крыс. На фиг. 3А и 3В представлены концентрационные профили сывороточного иммунореактивного инсулина (ИРИ) во времени и концентрационные профили сывороточной глюкозы во времени для трех формуляций (рецептур), введенных с помощью аэрозоля. В таблице 3 представлены tмакс для инсулина и tмин для глюкозы из трех различных исследований, а также относительная биодоступность аэрозоля в сравнении с подкожной (ПК) инъекцией. Все три формуляции обеспечивают быструю абсорбцию инсулина в системную циркуляцию крыс (фиг. 3А и 3В). Биодоступность и глюкозный ответ были более высокими для 20% инсулин/маннит порошка (таблица 3), хотя без проведения многих дублирующих экспериментов нет ясности, существенно ли это различие. Результаты на приматах Дозу, идентичную той, которую используют при испытании на людях (0,2 E/кг, ~ 27 мкг/обезьяна), вводят путем инъекции четырем обезьянам, чтобы получить ПК результаты для сравнения с результатами применения аэрозоля (фиг. 4А и 4В). В таблице 4 представлены результаты воздействия на обезьян аэрозоля. Таблица 5 демонстрирует средние уровни сывороточных инсулинов и глюкоз для аэрозольной экспозиции аэрозоля и подкожного исследования. Аэрозольная доза дает сильный инсулин и глюкозный ответ (высокая доза). Фиг. 4 иллюстрирует сравнение средних профилей сывороточного инсулина для двух аэрозольных и одного ПК исследования. Из ППК (AUCS) этих профилей относительная биодоступность аэрозольного инсулина, как рассчитано, составляет 12%. Результаты на людях Сравнительные результаты между доставкой инсулина респираторным путем и с помощью подкожной инъекции представлены в таблице 5. Респираторная аэрозольная доставка приводит к более быстрой абсорбции (пик через 20 минут), чем инъекция (пик через 60 минут), с более быстрым глюкозным ответом (падение через 60 минут), чем в случае инъекции (падение через 90 минут). Воспроизводимость была хорошей, если не лучше в случае аэрозоля, чем в случае инъекции, как для инсулина, так и для глюкозного ответа. Инъекционные дозы тщательно регулировались по весу, аэрозольные дозы нет. Биологическая активность аэрозольного инсулина, исходя из глюкозного ответа, по отношению к инъекции составляла 28-36%. Биодоступность аэрозольного инсулина, исходя из площади под кривой для инсулина, по сравнению с инъекцией, составляла 22,8, для группы с 3 нажатиями. Результаты испытаний на людях представлены на фиг. 5А-5В. Фиг. 5А демонстрирует средние уровни сывороточного инсулина во времени при введении путем подкожной инъекции (о), ингаляции (3 нажатия) (). Аналогично на фиг. 5В представлены средние уровни сывороточной глюкозы. Пики инсулина и падения глюкозы представлены на фиг. 6А и 6В, соответственно, в то время как разброс между субъектами в определениях сывороточного инсулина и глюкозы представлен на фиг. 7А и 7В, соответственно. Кроме того, неглубокие ингаляции (приливно-отливное дыхание) обезьян во время аэрозольных экспозиций не представляют оптимальную процедуру дыхания для глубокого депонирования (отложения) в легких. Более высокая биодоступность наблюдается у людей (таблица 5), как ожидалось в том случае, когда используется оптимальная процедура дыхания и когда применяют аэрозольный болюс для оральной ингаляции, а не при назальной ингаляции. Хотя вышеупомянутое изобретение было описано довольно подробно путем иллюстрации и примера, с целью внесения ясности в его понимание, должно быть очевидно, что в него могут быть внесены некоторые изменения и модификации, не выходя за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.

Формула изобретения

1. Способ аэрозолизации дозы инсулина, заключающийся в том, что сухой порошок инсулина диспергируют в газовом потоке с получением аэрозоля с размером частиц инсулина от 0,1 до 10 мкм, который помещают в камеру, имеющую наконечник для рта, для последующей ингаляции пациентом. 2. Способ по п.1, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от около 5 до 99%. 3. Способ по п.2, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от 20 до 80%. 4. Способ по п.2 или 3, в котором порошкообразный носитель включает углевод, органическую соль, аминокислоту, пептид или белок. 5. Способ по п.1, в котором сухой инсулиновый порошок включает частицы, имеющие средний размер меньше 10 мкм. 6. Способ по п.1, в котором сухой инсулиновый порошок включает частицы с размером в диапазоне от 0,1 до 10 мкм. 7. Способ по п.1, в котором сухой порошок включает индивидуальные частицы, включающие как инсулин, так и вещество носителя. 8. Улучшенный способ респираторной доставки инсулина, в котором указанное улучшение включает обеспечение инсулина в форме сухого порошка, включающего индивидуальные частицы, состоящие из инсулина в количестве от 5 до 99% по весу в фармацевтическом носителе, диспергирование инсулина в потоке воздуха и доставку инсулина через рот в легкие в виде сухого порошка, имеющего средний размер частиц в пределах от 0,1 до 10 мкм, при котором пик инсулина и падение глюкозы достигаются быстрее, чем при подкожном введении эквивалентного количества инсулина. 9. Улучшенный способ по п.8, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от около 10 до 99%. 10. Улучшенный способ по п.9, в котором порошкообразный носитель включает углевод, органическую соль, аминокислоту, пептид или белок. 11. Улучшенный способ по п.8, в котором сухой порошок включает индивидуальные частицы, включающие как инсулин, так и вещество носителя. 12. Способ получения стабильной сухой порошкообразной инсулиновой композиции, включающий растворение инсулина и фармацевтического носителя в водном буфере, где инсулиновая композиция (инсулин и носитель) составляет от 0,01 до 1% от массы раствора, а собственно инсулин составляет от 20 до 80% от общей массы инсулиновой композиции (инсулина и фармацевтического носителя в растворе), и сушку распылением раствора с получением аморфных частиц, включающих как инсулин, так и фармацевтический носитель, средний размер которых находится в пределах от 0,1 до 10 мкм, а содержание влаги составляет менее 10%. 13. Способ по п.12, в котором фармацевтическим носителем является углевод, органическая соль, аминокислота, пептид или белок, который дает порошок после сушки распылением. 14. Способ по п.12, в котором углевод выбирают из группы, состоящей из маннита, раффинозы, лактозы, мальтодекстрина и трегалозы. 15. Способ по п.13, в котором органическую соль выбирают из группы, состоящей из цитрата натрия, ацетата натрия и аскорбата натрия. 16. Пероральная инсулиновая композиция для легочной доставки, содержащая сухой порошок из индивидуальных частиц, которые включают инсулин в количестве от 20 до 80% по весу в фармацевтическом носителе и имеют размер в пределах от 0,1 мкм до 10 мкм. 17. Пероральная инсулиновая композиция по п.16, в которой фармацевтический носитель-вещество включает углевод, выбранный из группы, состоящей из маннита, раффинозы, лактозы, мальтодекстрина и трегалозы. 18. Пероральная инсулиновая композиция по п.16, в которой фармацевтический носитель-вещество включает органическую соль, выбранную из группы, состоящей из цитрата натрия, глюконата натрия и аскорбата натрия. 19. Пероральная инсулиновая композиция, полученная способом по п.12.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14

www.findpatent.ru

Техника безболезненного введения инсулина

Содержание:

Лечение сахарного диабета подразумевает под собой комплексную терапию, как самую эффективную. К сожалению, сегодня пока еще медицина не в состоянии предложить оптимальные препараты для лечения диабета, так же как не может со сто процентной уверенностью пояснить причины развития этого тяжелого заболевания.

Поэтому больным сахарным диабетом приходится пока довольствовать теми методами терапии, которые хотя бы облегчают им жизнь и улучшают ее качество, продлевают ее и дают возможность сохранять в норме свое состояние здоровья.

Как правило, диабетическая терапия состоит из инсулиновой терапии, индивидуально разработанной диеты и активного образа жизни.

Техника введения инсулина

Основным способом поддержания нормы сахара в крови была и есть инсулинотерапия, особенно при сахарном диабете 1 типа. Чтобы качество жизни не изменилось и не развивались осложнения, больной СД обязан уметь делать инъекции инсулина безболезненно и правильно — рассчитывая необходимую для течения заболевания дозу гормона.

Важно знать: техника введения инсулина — это одно из главных условий нормального состояния больного СД.

Зачем необходимо правильно делать инъекции инсулина?

Прежде всего потому, что у больного уменьшаются болезненные ощущения, которые создают негативное отношение к инсулинотерапии: у человека развивается боязнь перед уколами, его психологическое состояние нестабильно и может вызвать стрессовое состояние, что в общем приведет к еще большим проблемам со здоровьем.

Даже больные СД 2 типа и те должны понимать, что бывают случаи в жизни, когда и им приходится вводить инсулин. К примеру, если больной «добавит» к сахарному диабету еще и какое-нибудь вирусное или инфекционное заболевание, которое может вызвать развитие осложнений на фоне СД. И в этом случае, для нормализации общего состояния здоровья, будет необходимо в первую очередь привести в ному уровень сахара в крови.

Важно знать: у диабетика, когда он заболевает вирусным или инфекционным заболеванием, может не хватить природного инсулина, который вырабатывается поджелудочной железой для нормализации уровня сахара и борьбы с болезнью, поэтому нужно быть готовым ко всему.

Так же во время болезни, периферические ткани организма могут вновь становиться инсулинорезистентными (не воспринимают инсулин) и как результат, происходит увеличение синтеза гормона поджелудочной железой и в организме повышается риск высокой нагрузки на поджелудочную железу, когда СД 2 типа перерастет в СД 1 типа.

Техника безболезненного введения инсулина

Идеальным способом «набить руку» и делать безболезненные инъекции — это уколы физраствора. Рекомендуем проконсультироваться у врача, как вообще делать подкожные инъекции, и мы думаем, что вам не откажут в помощи.

Важно знать: обычно инсулин вводится именно подкожно, в подкожную клетчатку (жировой слой).

Участки, которые быстрее всего впитывают инсулин:

  • Предплечье;
  • Область солнечного сплетения.

Участки, которые медленнее впитывают инсулин:

  • Область над бедром;
  • Область над голенями.

Введение инсулина

Как правило, руки и ноги не имеют достаточно жировой клетчатки и если в эти области и делают уколы, то уже не подкожные, а внутримышечные, что конечно приводит к более быстрому всасыванию гормона, но он при этом может вести себя совершенно непредсказуемо. Да и внутримышечные инъекции очень болезненны. Поэтому такие области тела человека не стоит использовать для введения инсулина.

В одну руку необходимо взять шприц, а второй рукой взять кожу таким образом, чтобы между пальцами оказалась складка, причем пальцами захватите кожу только с подкожной клетчаткой. При этом не стоит сильно давить на кожу, иначе заработаете себе синяки и сами создадите болезненные ощущения.

Важно знать: если вокруг талии уже есть «спасительный» круг из жирка, можно уколы делать и в него.

Можно делать уколы и в жировую ткань ягодиц: просто определите зону подкожной клетчатки и сделайте укол. В этом случае формировать складку нет необходимости.

Инсулиновый шприц гораздо лучше держать так, как держат в пальцах дротики для дартса — двумя (тремя) пальцами.

Важно знать: безболезненный укол — это БЫСТРЫЙ укол.

В процедуре укола самое главное сделать его легко и быстро, не вдавливать иголку в кожу, а быстро ее ввести и сделать инъекцию. Идеальный вариант для «начинающего» диабетика — это короткие иглы, которые помогут вам не ошибиться и не создавать себе болевые ощущения.

Увеличить скорость соприкосновения иглы с кожей можно на расстоянии в 10 см от складки — это оптимальный вариант, который позволит быстро ввести иголку и сделать инъекцию. Когда игла уже воткнулась в складку, нажимайте на поршень шприца и вводите гормон, подождите секунд 5, чтобы весь инсулин вошел в клетчатку и только потом вынимайте иглу.

Многие больные начинают практиковаться на разных фруктах и овощах, чтобы освоить технику введения инсулина, но это не дает правильных результатов. Лучше тренируйтесь на себе и применяйте шприц с одетым на иглу колпачком.

Как правильно ввести инсулин

Как наполнять шприц инсулином?

Сегодня больным сахарным диабетом предлагается несколько способов набора раствора в шприц. Мы предлагаем вам такой способ, который позволит набрать жидкость без пузырьков и вам не придется выпускать инсулин из шприца, чтобы избавиться от пузырьков. Так же у вас в шприце останется нужная вам доза гормона.

Техника введения прозрачного раствора инсулина:

  1. Снимаем колпачок с иглы и если есть, то и с поршня;
  2. Набираем в шприц ровно столько воздуха, сколько должна составлять ваша доза инсулина, т.к. отодвигаем поршень до необходимой вам отметки. Если у поршня шприца на его окончании есть выпуклость, то смотрим отметку там, где заканчивается его толстая часть;
  3. Прокалываем крышку флакона и выпускаем воздух из шприца внутрь емкости. Многие врачи рекомендуют делать прокол более толстой иглой, а вот саму инъекцию — тонкой. Когда вы вводите в емкость с раствором воздух, вы создаете внутри нее вакуум и облегчаете все последующие наборы инсулина в свой шприц;
  4. Переворачиваем флакон так, чтобы шприц оказался под ним и аккуратно держим шприц таким образом, чтобы игла не выпала и не погнулась под тяжестью флакона;
  5. Резким движением набираем в шприц инсулин на 10 ЕД больше, чем вам необходимо для укола;
  6. Нажимаем на поршень шприца до тех пор, пока в нем не останется необходимая доза гормона;
  7. Все еще держим флакон вертикально и вынимаем иглу;
  8. Делаем инъекцию, предварительно протерев место укола антисептиком (тем, у кого слишком сухая кожа, рекомендуется промывать кожу мыльным раствором).

Техника правильного введения инсулина

Какие бывают иглы для инсулиновых шприцов и как правильно их выбрать? Эту информацию Вы найдете здесь.

Какие могут быть последствия неправильно рассчитанной дозы продленного инсулина? Подробности в нашей статье https://pro-diabet.com/lechenie/insulinoterapiya/prodlennyj-insulin.html

Помимо прозрачных растворов инсулина, сегодня для инсулинотерапии используются препараты среднего действия, которые обладают мутным составом и перед тем, как сделать инъекцию, такие растворы необходимо подготавливать, чтобы равномерно распределить все компоненты раствора.

Техника введения мутных суспензий инсулина:

  1. Взболтайте флакон таким образом, чтобы тщательно перемешать осадок и сам раствор;
  2. Повторите 3 пункта, как в Технике введения прозрачного раствора инсулина включительно по третий, затем встряхните несколько раз флакон со шприцом и повторяйте инструкцию по введению прозрачного инсулина дальше.

Как видите, ничего сложного нет, и за несколько раз вы уже доведете все свои движения и процесс самой инъекции до полного автоматизма.

Техника введения уколов разного типа инсулина одновременно

Иногда больным сахарным диабетом необходимо введение за один раз нескольких типов инсулина. К примеру, натощак в утреннее время необходима доза длинного инсулина и еще ультракороткий инсулин для того, чтобы погасить резкий скачок уровня сахара. Да и на протяжении дня могут возникнуть такие ситуации.

В первую очередь всегда вводится самый быстрый (ультракороткий) инсулин, затем делают инъекцию короткого и только после них вводят продленный. В том случае, если длинный инсулин в вашем случае это Лантус, тогда обязательно используйте новый шприц, т.к. раствор этого препарата быстро портится от разных микробов, которые могут попасть во флакон с использованной иглой.

Важно знать: нельзя смешивать разные инсулины в одном шприце или емкости, т.к. их действие просто непредсказуемо для течения СД и уровня сахара в крови.

Исключение из этого важного правила — это препарат Хагедорн, который способен замедлять короткий инсулин. Но и то, его применяют только те больные СД, у которых в анамнезе присутствует диабетический гастропарез.

Инъекции инсулином

Возможно ли повторное использование шприцов и игл?

Среди больных сахарным диабетом часто практикуется повторное использование игл. И такое «экономное» действие, чревато довольно серьезными последствиями.

Прежде всего потому, что с каждым последующим уколом, кончик иглы тупится и это с каждым разом вызывает все большие болезненные ощущения. Мало того, тупая игла создает в коже микротравмы, которые вы не видите, но они постепенно уплотняются и в конечном итоге, помимо косметического дефекта, вы уже имеете довольно серьезные проблемы: повторные инъекции в эти участки будут вызывать сильную боль, всасывание инсулина в таких уплотнениях проходит плохо и медленно, что вызывает скачки уровня сахара, развиваются кожные заболевания.

Единственное, что вы можете себе позволить — это двухразовое применение одной и той же иглы.

А вот в случае с инсулиновыми ручками-шприцами и это не разрешено, т.к. при повторном использовании одной и той же иглы, между нею и картриджем, уже есть воздух, который понижает качество раствора и уменьшается необходимый размер дозы инсулина. Поэтому экономия в данном случае, может привести к неприятным последствиям в виде скачков уровня сахара.

Правила хранения инсулина

Это такая же важная часть техники введения инсулина, как и все описанные выше. От качества раствора, правильности его хранения зависит жизнь и здоровье больного сахарным диабетом.

Любой медицинский препарат имеет свой срок годности и инсулин не исключение. Большинство инсулинов хранятся в холодильнике, а те типы гормона, которые предназначены для ежедневного введения, можно сохранять при комнатной температуре в течение месяца.

Правила хранения инсулина

Никогда не оставляйте флаконы под солнечными лучами — это ведет к перегреванию раствора и потере им своих лечебных свойств. Лучше всего, это когда флакон хранится в упаковке из бумаги или картона, что предотвращает попадание на него света.

Таким образом, самыми важными и главными правилами для диабетиков являются:

  1. Правильно набирать инсулин из флакона;
  2. Правильно делать безболезненные инъекции инсулина;
  3. Соблюдать правила смешивания типов инсулина;
  4. Не экономить и всегда пользоваться новыми шприцами и иглами.

При соблюдении этих простых требований, ваша жизнь не будет омрачена ожиданием боли от укола и никакого страха перед очередной инъекцией не будет и в помине. А это значит, что ваш психологический настрой будет способствовать нормальному течению жизни и постоянному хорошему настроению.

pro-diabet.com

Способы доставки инсулина | diabetschoolmakisheva.ru

В случае с инсулином мы имеем дело с палкой о двух концах. Если его применять правильно — это благо, а если неправильно – это опасность для больного»  Дж. Хэрроп (первое пособие по инсулинотерапии 1924)

Было предложено множество идей, разработок и препаратов, проходивших различные фазы клинических испытаний. Были исследованы пульмонарный, назальный, буккальный, пероральный, трансдермальный, окулярный, ректальный, вагинальный и др. пути доставки инсулина.

Способы доставки инсулина:
  1. Подкожные
  2. Накожные
  3. Ингаляционные
  4. Буккальные (защечные)
  5. Оральные
  6. Назальные
  7. Конъюнктивальные
  8. Искусственная поджелудочная железа
Подкожные инъекции

Обычным способом инсулиновой терапии являются подкожные инъекции с использованием стандартных шприцов и игл. Инъекционное введение не позволяет имитировать естественное изменение уровня инсулина в крови.

В среднем за свою жизнь больные диабетом первого типа получают около 80000 инъекций

Альтернативой являются безыгольные инжекторы инсулина. Эти устройства под высоким давлением вдавливают инсулин под кожу. Несмотря на то, что безыгольные инжекторы представляются идеальным решением, некоторые люди, страдающие сахарным диабетом, считают, что их применение является более болезненным, чем использование игл.

 

Современные приборы имеют небольшую массу, а по размерам сравнимы с пейджером. Инсулин подается в организм человека через специальные гибкие тонкие шланги (катетеры с канюлей на конце). Посредством этих трубок резервуар внутри помпы, наполненный инсулином, соединяется с подкожной жировой клетчаткой.

Подкожное  введение инсулина не физиологично!

У здорового человека период полужизни инсулина около 4 минут. После всасывания эффект инсулина короткого действия удлиняется примерно в 10 раз (до 40 минут). инсулина продолжительного действия — до нескольких часов.

Из-за задержки в абсорбции инсулина после введения возможно избыточно высокое содержание гормона в крови между приемами пищи и, как следствие, гиперинсулинемия.

При подкожном введении инсулина он вначале проходит по большому и малому кругам кровообращения и лишь затем по печеночным артериям достигает мишени — гепатоцитов.

Для достижения физиологической концентрации инсулина в печени необходим гораздо более высокий уровень инсулина в периферической крови, чем это бывает у здорового человека. Иначе развивается жировой гепатоз. Но при высокой дозе развивается ожирение.

Клиническая эффективность инсулина зависит не только и, может быть, не столько от характеристик препаратов как таковых, но и — в огромной степени! –от многочисленных факторов, связанных с обращением с препаратамии техникой введения

Существует форма инсулинорезистентности, когда еще большая часть введенной дозы инсулина подвергается деградации в подкожной клетчатке. В таком случае требуются астрономические количества инсулина. Её можно диагностировать по различию в сахароснижающем действии ИКД при подкожном и внутривенном введении.

Более 80% введенного ИКД проходит прямо в кровеносные капилляры, и лишь очень небольшая и непостоянная часть его попадает в кровоток через лимфатические пути.

Накожные, трансдермальные способы

Включение инсулина в липосомы не улучшало трансдермальный транспорт инсулина из-за размера самих липосом, не позволяющего проникать через тонкие поры (< 30 нм) внешнего слоя кожи.   При применении трансферосом с инсулином, Transfusulin®, скорость доставки составила около 50 % по сравнению с инъекционным введением. Системное снижение уровня глюкозы наблюдалось не менее 16 ч после однократного неинвазивного накожного введения инсулина в трансферосомах.

Пластырь U-Strip для трансдермальной доставки инсулина. Компания Transdermal Specialties разработала систему доставки инсулина с помощью платформы U-Strip – специального пластыря, который с помощью чередуемых ультразвуковых волн расширяет поры кожи и таким образом доставляет крупные молекулы лекарственных средств в кровоток. Сегодня проводятся клинические исследования этого устройства среди пациентов больных сахарным диабетом первого и второго типов. Новая платформа совместима с глюкометрами на базе смартфонов. Transdermal Specialties надеется получить одобрение FDA и вывести свою систему на рынок в 2014 году.

Инсулин с трансдермальным путем введения с системой доставки PassPort (Altea Therapeutics). Продукт этой компании АТ-1391 – система, которая представляет собой набор из сети тонких волокон и “кармана”, содержащего инсулин. Он фиксируется с помощью наклейки. Автономный портативный источник электрических импульсов при кратковременном контакте с наклейкой посылает серию разрядов, энергия передается на волокна, а затем – в определенные участки кожи. В результате этого безболезненно удаляется небольшое количество мертвых клеток эпидермиса, достаточное для того, чтобы облегчить проникновение активных молекул в слой кожи, не достигая болевых рецепторов. В образовавшиеся микроскопические каналы проникают молекулы инсулина.  система PassPort позволяет поддерживать постоянный базальный уровень инсулина на протяжении длительного времени. “Карман” с лекарственным веществом можно накладывать на кожу на необходимый период (до нескольких дней), открытые поры кожи закрываются вскоре после его снятия.

Для повышения проницаемости трансдермального инсулина исследовался катодный ионофорез.  Количество доставляемого инсулина оказалось недостаточным для поддержания нормального уровня глюкозы у больных, безопасность длительного применения метода не была доказана. Использование раствора инсулина или смеси с гидрогелем у животных и людей продемонстрировало снижение уровня глюкозы в крови.

Ингаляционные способы

Первым коммерческим препаратом ингаляционного инсулина стал Exubera

компании Pfizer и Aventis в сотрудничестве с Nektar Therapeutics. Exubera представляет собой блистеры, содержащие порошок человеческого инсулина. Ингалятор методом дисперсии рассеивает частицы инсулина внутри камеры, в ней формируется облако аэрозоля, которое и используется для глубокой ингаляции. Ингаляционная форма характеризуется более быстрым началом действия при продолжительности гипогликемической активности, сходной с таковой человеческого инсулина, назначаемого подкожно.

В 2006 году Управление по контролю качества продуктов и лекарств США и Европейское агентство лекарственных средств выдали одобрение на использование препарата Exubera при лечении диабета первого и второго типа. Применение Exubera вызывало повышение количества антител к инсулину по сравнению с подкожным введением, которое однако не приводило к заметным изменениям в метаболизме. В большинстве исследований функция легких оставалась стабильной, хотя и повышалась диффузия CO. У применявших препарат наблюдался кашель от слабого до умеренного, уменьшавшийся со временем.

Использование препарата для лечения диабета было противопоказано больным с

хроническими заболеваниями легких (астма, хроническая обструктивная болезнь легких), а также курильщикам и бросившим курить менее чем за 6 месяцев до начала

использования препарата.

Биодоступность по сравнению с инъекционным введением гормона составляет около 10 %. Было заявлено, что ингаляционный инсулин имеет такую же эффективность, что и инъекционный инсулин, с точки зрения контроля уровня глюкозы и периода полужизни в крови. Фармакокинетика препарата продемонстрировала максимум действия через 55 мин и более быстрое возвращение к базальному уровню по сравнению с подкожным введением. Препарат использовался как быстродействующая форма инсулина и обычно применялся перед едой. Вместе с тем обычно по-прежнему требовалась дополнительно инъекция инсулина длительного действия перед сном. Точная дозировка являлась одной из главных проблем применения ингаляционного инсулина.

выявленные побочные эффекты препарата привели к ограничению его использования и отзыву с рынка в октябре 2007 г.

Хотя Exubera был первым ингаляционным инсулином, и ожидалось, что он предлагает удобную альтернативу ежедневным инъекциям, продукт не пользовался популярностью у больных. Компания-производитель потратила значительные суммы на рекламу препарата для повышения спроса, но не преуспела в этом. Препарат был отозван с рынков США и Европы из-за слабого спроса в третьем квартале 2007 года. В январе 2008 года крупнейший производитель инсулина в мире, компания Novo Nordisk A/S, объявила о прекращении разработки собственных версий ингаляционного инсулина, известных как AERx iDMS-ингаляционная система инсулина. Аналогично в марте 2008 года Eli Lilly and Company прекратила попытки разработки своего препарата Air Insulin. На данный момент лишь компания MannKind Corporation по-прежнему оптимистично смотрит на перспективы создания ингаляционного препарата.

Ингаляционный инсулин является результатом работы компаний Aerogen и Dance Pharmaceuticals. Их устройство – карманного формата. Разработчики надеются получить одобрение FDA в 2016 году.

Буккальные (защечные) способы

Изучение фармакокинетики спрея для буккальной (защечной) доставки на пациентах с диабетом первого типа не выявило достоверного различия в уровне глюкозы, инсулина и C-пептида в плазме крови по сравнению с инъекционным введением.

Инсулин в виде спрея проходил слизистую щек за счет соевого лецитина и пропандиола. Результаты экспериментов на крысах и кроликах показали, что доставка инсулина через буккальную слизистую является удачной альтернативой инъекциям инсулина.

Препарат Oral-Lyn –спрей инсулина человека был разработан канадской компанией Generex Biotechnology и основан на технологической платформе RapidMist, запатентованной системе буккальной доставки лекарственных средств Generex.

Жидкая лекарственная форма Oral-Lyn удобно доставляется к поверхности ротовой

полости с помощью простого устройства, подобного ингаляторам от приступов астмы. Во рту инсулин абсорбируется слизистой ротовой полости, не проникая в дыхательные пути. Oral-Lyn доступен в Эквадоре для лечения диабета второго типа. 14 мая 2009 года  компанией Benta SAL Oral-Lyn был запущен на рынок Ливана. Препарат был представлен с контейнером, содержащим 400 МЕ препарата рекомбинантного инсулина человека. В сентябре 2009 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств США одобрило Oral-Lyn для программы исследования лечения новым лекарствами.

Компании MonoSol и Midatech запатентовали свою систему доставки инсулина – пленку PharmFilm – быстрорастворимая мукоадгезивная пленка размером в почтовую марку, которую нужно приклеивать к внутренней стороне щеки. Пленка позволяется инсулину действовать быстрее, чем в случае подкожного введения.

Пероральный инсулин

При разработке пероральной формы инсулина исследовались различные подходы, увеличивающие биодоступность инсулина: разнообразные покрытия, полимерные микрочастицы, липосомы, смешанные мицеллы, множественные эмульсии, микроэмульсии, микросферы, гидрогели, место-специфичные системы доставки, усилители проницаемости эпителия и абсорбции, ингибиторы ферментов, модификация химической структуры инсулина и др. Для перорального использования предлагалось использование матриксных таблеток с инсулином, получаемых компрессией или гранулированием.

Пероральный инсулин Eligen (Emisphere Technologies) характеризовался быстрым нарастанием концентрации препарата в плазме крови с последующим снижением уровня глюкозы крови. Начало действия инсулина Eligen было более быстрым и его концентрации в крови более высокими, чем инъекционных инсулинов.

Пероральный инсулин Оralyn (Generex Biotechnology) является инновационным продуктом и представляет собой инсулин в виде жидкого аэрозоля, который с помощью специального устройства RapidMist попадает в ротовую полость, быстро всасывается и поступает в системный кровоток. Этот пероральный инсулин уже поступил в продажу в Эквадоре, был одобрен для продажи в Индии в 2007 г. и находится на разных стадиях клинических испытаний в других странах ми ра. III фаза клинического исследования Оralyn начата в США, Канаде, России, Украине, Румынии, Болгарии и Польше. По результатам проведенных исследований, гипогликемическая эффективность спрея Oralyn была сопоставима с таковой обычного инъекционного инсулина у больных СД 1-го типа, получавших лечение инсулином гларгином дважды в день в качестве базисной терапии.

Пероральный инсулин HIM-2 (Nobex).Всасываясь через кишечную стенку, инсулин HIM-2 проходит тот же путь и активирует те же механизмы, необходимые для регуляции содержания глюкозы в крови, что и инсулин, в норме синтезируемый поджелудочной железой.

В последние годы реализован ряд более или менее удачных попыток создания пер орального инсулина, заключенного в липосомы. К ним относится пероральный инсулин Capsulin. Исследования показали, что применение такого инсулина дважды в день в течение 10 дней улучшает контроль гликемии, не увеличивая при этом риск развития гипогликемических состояний.

 

Назальный способ доставки инсулина

Фармакокинетический профиль доставляемого назально инсулина близок к внутривенному введению и позволяет имитировать естественный «пульсирующий» профиль секреции инсулина. данный способ доставки неприменим при заложенности носа и рините. Насморк также ухудшает доступность инсулина за счет сокращения времени пребывания в носовой полости.

На стадии клинических испытаний находился инсулин с назальным путем введения фирмы Bentley. Проводились исследования с участием 6 центров Индии и общим количеством участников 80 человек.

Окулярные, конъюнктивальные способы

Глазные капли инсулина

Раствор для глазных капель может обеспечить введение ограниченного количества инсулина.

Примером разработки системы окулярной доставки инсулина может служить работа Xuan B. и др. по исследованию глазных капель гормона.

Перспективным вспомогательным веществом для разработки окулярной системы доставки инсулины является хитозан

Искусственная поджелудочная железа

В университете штата США Иллинойс Теджал Десаи изобрел имплантируемую капсулу, внутри находятся живые бета-клетки поджелудочной железы, которые непрерывно синтезируют инсулин. Капсула заключена в силиконовый чехол, покрытый отверстиями диаметром в семь миллионных долей миллиметра. Поры такого размера свободно пропускают внутрь капсулы кислород и питательные вещества, однако задерживают иммунные лимфоциты, которые могли бы атаковать и уничтожить ее содержимое.

Компания Animas, являющаяся подразделением Johnson & Johnson’s, разработала и даже провела два клинических исследования применимости своего прибора – искусственной поджелудочной железы. Новое устройство призвано вести непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови и производить доставку инсулина, а также заменять природную функцию регулирования уровня сахара. В ходе первого исследования прибор показал максимальную безопасность для организма.

Восстановление пула В-клеток за счет мезенхимальных стромальных клеток

Технологии будущего. Генные сети в лечении сахарного диабета

Список литературы:
  1. Печенкин Михаил Александрович МУЛЬТИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНСУЛИНОВ. https://www.researchgate.net/publication/ 242021492_MULTIFUNKCIONALNYE_POLIELEKTROLITNYE_MIKROCASTICY_DLA_PERORALNOJ_DOSTAVKI_REKOMBINANTNYH_INSULINOV
  2. Самые перспективные системы доставки инсулина http://www.clinical-pharmacy.ru/digest/new-lekarstva/1920-samye-perspektivnye-sistemy-dostavki-insulina.html
  3. Манешина О. А., Ерофеева С. Б., Леонова М. В. Новые инъекционные формы инсулинов // Лечебное дело. 2011. №3. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/novye-neinektsionnye-formy-insulinov (дата обращения: 21.02.2018).file:///C:/Users/1970/Downloads/novye-neinektsionnye-formy-insulinov.pdf
  4.  Зубаерова Д.Х., Ларионова Н.И. НЕИНВАЗИВНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ИНСУЛИНА Биомедицинская химия 2008. -N 3. -С.249-265.  file:///C:/Users/1970/Downloads/pbmc20085403249.pdf

diabetschoolmakisheva.ru

Как колоть инсулин при сахарном диабете (техника введения)

Чтобы при помощи инсулина эффективно удерживать сахар в границах нормы, недостаточно умения грамотно рассчитывать дозировку. Не менее важно правильно колоть инсулин: выбрать и наполнить шприц, обеспечить нужную глубину инъекции и позаботиться о том, чтобы введенный препарат остался в тканях и вовремя подействовал.

Как правильно колоть инсулин

При хорошей технике введения инсулинотерапия может быть практически безболезненной и минимально осложнять жизнь больного диабетом. Особенно это важно для людей с длительным диабетом 2 типа, которые из-за боязни уколов всеми силами пытаются оттянуть начало использования инсулина. При 1 типе болезни правильное введение гормона – обязательное условие достаточной компенсации диабета, стабильного сахара крови и хорошего самочувствия больного.

Почему необходимо правильное введение инсулина

Грамотная техника ввода инсулина позволяет обеспечить:

  • максимальное (около 90%) и своевременное всасывание препарата в кровь.
  • снижение вероятности гипогликемий.
  • отсутствие боли.
  • минимальное травмирование кожи и подкожного жира.
  • отсутствие гематом после уколов.
  • уменьшение риска липогипертрофии – разрастания жировой клетчатки в местах частого ее повреждения.
  • снижение боязни уколов, страха или психологического напряжения перед каждой инъекцией.

Основной критерий правильности введения инсулина – нормальный сахар после пробуждения и в течение дня спустя пару часов после еды.

Делать уколы инсулина в идеале должны уметь диабетики со всеми видами заболевания, независимо от назначения им инсулинотерапии, а также их близкие и родственники. При 2 типе диабета резкие скачки сахара возможны из-за травм, сильного стресса, заболеваний, сопровождающихся воспалением. В некоторых случаях высокая гипергликемия может вызвать сильные сбои метаболизма, вплоть до комы (читайте о гипергликемической коме). В этом случае укол инсулина – лучший способ сохранить здоровье больного.

Ни в коем случае нельзя использовать просроченный инсулин, так как его действие невозможно предсказать. Он может как потерять часть своих свойств, так и значительно усилить их.

Какую схему выбрать

Выбор схемы, по которой придется колоть инсулин при сахарном диабете, осуществляет лечащий врач. Перед назначением лечения он оценивает стадию заболевания, наличие осложнений, психологические особенности пациента, возможность его обучения, готовность приложить усилия для контроля диабета.

Традиционная

Традиционная схема лечения инсулином – самая легкая. Уколы придется делать всего 2 раза в день, измерять сахар и того реже. Простота этого режима инсулинотерапии, к сожалению, оборачивается ее низкой эффективностью. Сахар у больных в лучшем случае держится на уровне 8 ммоль/л, поэтому с годами у них накапливаются осложнения диабета – проблемы с сосудами и нервной системой. Каждое богатое углеводами блюдо на столе оборачивается очередным скачком глюкозы. Чтобы снизить сахар, диабетикам на традиционной схеме приходится существенно урезать свой рацион, обеспечивать регулярность и дробность питания, как это делают больные вторым типом диабета.

Интенсивная

Интенсивная схема введения инсулина предусматривает минимум 5 уколов в сутки. Два из них – длинный инсулин, 3 – короткий. Сахар придется измерять утром, перед едой и при подготовке ко сну. Каждый раз нужно заново рассчитывать, сколько единиц дневного, быстрого инсулина необходимо колоть. Зато ограничений в рационе при этом режиме инсулинотерапии практически не существует: есть можно все, главное посчитать содержание в блюде углеводов и сделать предварительный укол нужного количества инсулина.

Набор инсулина в шприц

Особые математические способности для этого не потребуются, для расчета нужного количества инсулина достаточно знаний на уровне начальной школы. Чтобы всегда правильно колоть инсулин, хватит и недели тренировок. Сейчас интенсивная схема считается самой прогрессивной и эффективной, ее применение обеспечивает минимум осложнений и максимальную длину жизни больных диабетом.

Куда можно колоть инсулин диабетику

Колоть инсулин нужно под кожу, в жировую ткань. Поэтому места, куда лучше всего делать инъекции, должны быть с развитым подкожным жиром:

  1. Живот – участок от нижних ребер до паха, включая бока с небольшим заходом на спину, где формируются обычно жировые валики. Нельзя делать уколы инсулина в пупок и ближе 3 см до него.
  2. Ягодицы – квадрант под поясницей ближе к боку.
  3. Бедра – передняя часть ноги от паха до середины бедра.
  4. Внешняя часть плеча — от локтя до плечевого сустава. В эту область допускаются уколы только при наличии там достаточной жировой прослойки.

Скорость и полнота всасывания инсулина из разных участков тела отличаются. Быстрее и полнее всего гормон попадает в кровь из подкожной клетчатки живота. Медленнее – с плеча, ягодицы, и особенно, передней части бедра. Поэтому колоть инсулин в живот оптимальнее всего. Если больному назначен только длинный инсулин, лучше всего его колоть именно в эту область. А вот при интенсивной схеме лечения живот лучше поберечь для короткого инсулина, так как в этом случае сахар будет переноситься в ткани сразу, по мере поступления в кровь. Для уколов длинного инсулина в этом случае целесообразно использовать бедра с ягодицами. Ультракороткий инсулин можно колоть в любой из перечисленных участков, так как у него отсутствуют различия в скорости всасывания из разных мест. Если вколоть инсулин при беременности в живот сложно психологически, по согласованию с врачом можно использовать предплечье или бедро.

Скорость поступления в кровь инсулина увеличится, если место инъекции нагреть в горячей воде или просто потереть. Также проникновение гормона быстрее в местах работы мышц. Места, куда будет колоться инсулин, в ближайшее время не должны перегреваться и активно двигаться. Например, если запланирована длительная прогулка по пересеченной местности, колоть препарат лучше в живот, а если собираетесь качать пресс – в бедро. Из всех видов инсулина опаснее всего быстрое всасывание аналогов гормона длительного действия, разогревание места инъекции в этом случае сильно повышает риск гипогликемии.

Места уколов нужно постоянно чередовать. Колоть препарат можно на расстоянии 2 см от предыдущего места инъекции. Повторный укол на том же месте возможен через 3 дня, если на коже не осталось никаких следов.

Учимся правильно колоть инсулин

Внутримышечное введение инсулина нежелательно, так как в этом случае действие гормона усиливается совершенно непредсказуемо, поэтому выше вероятность сильного падения сахара. Снизить риск попадания инсулина в мышцу, а не жировую ткань, можно при помощи правильного выбора шприца, места и техники инъекции.

Если игла шприца слишком длинная или слой жира недостаточен, уколы делают в кожную складку: мягко сжимают кожу двумя пальцами, вкалывают инсулин в вершину складки, вынимают шприц и только потом убирают пальцы. Уменьшить глубину проникновения шприца можно и при помощи введения его под 45% к поверхности кожи.

Оптимальная длина иглы и особенности выполнения инъекции:

Возраст больных Длина иглы, мм Необходимость кожной складки Угол укола, °
Дети

4-5

нужна в любом случае 90

6

45

8

45

больше 8

не рекомендуются

Взрослые

5-6

при недостатке жировой клетчатки 90
8 и больше нужна всегда

45

Выбор шприца и его наполнение

Для введения инсулина выпускают специальные одноразовые инсулиновые шприцы. Игла в них тонкая, заточена особым образом, чтобы причинять минимум боли. Кончик обработан силиконовой смазкой, чтобы легче проникать сквозь слои кожи. Для удобства на цилиндре шприца нанесены линии градуировки, показывающие не миллилитры, а единицы инсулина.

Сейчас можно купить 2 вида шприцов, рассчитанных на разное разведение инсулина – U40 и U100. А вот концентрация 40 единиц инсулина на мл в продаже практически не встречается. Стандартная концентрация препарата сейчас – U100.

На маркировку шприцов всегда нужно обращать внимание, она должна строго соответствовать применяемому инсулину, так как если обычный препарат набрать в устаревший шприц U40, разовьется тяжелейшая гипогликемия.

Для точного дозирования расстояние между соседними линиями градуировки должно быть минимальным, до 1 единицы инсулина. Чаще всего это шприцы с объемом 0,5 мл. Шприцы, вмещающие 1 мл, менее точные – между двумя рисками в цилиндре вмещается 2 единицы препарата, поэтому точную дозу набрать сложнее.

Укол инсулина в руку

Сейчас всю большую популярность набирают шприц-ручки. Это специальные устройства для вкола инсулина, которые удобно использовать вне дома. Инсулиновые ручки комплектуются препаратом в капсулах и одноразовыми иглами. Иглы в них короче и тоньше обычных, поэтому меньше вероятность попасть в мышцу, почти нет болезненных ощущений. Доза инсулина, которую нужно ввести ручкой при диабете, выставляется механически поворотом кольца на конце устройства.

Как набрать инсулин в шприц:

  1. Проверить срок годности препарата. Визуально определить просроченный инсулин можно по мутности раствора. Все препараты, кроме НПХ-инсулина, должны быть полностью прозрачны.
  2. НПХ-инсулин (все непрозрачные препараты) нужно предварительно размешать до однородной суспензии – встряхнуть флакон около 20 раз. Прозрачный инсулин такой подготовки не требует.
  3. Раскрыть упаковку шприца, снять защитный колпачок.
  4. Оттянув шток, набрать столько же единиц воздуха, сколько планируется колоть инсулина.
  5. Воткнуть шприц в резиновую пробку флакона, наполнить цилиндр немножко больше, чем нужно средства.
  6. Перевернуть конструкцию и аккуратно постучать по цилиндру, чтобы из препарата вышли пузырьки воздуха.
  7. Выжать излишки инсулина во флакон вместе с воздухом.
  8. Извлечь шприц.

Подготовка к уколу при пользовании ручкой:

  1. Если нужно, перемешать инсулин, можно прямо в шприц-ручке.
  2. Выпустить пару капель, чтобы проверить проходимость иглы.
  3. Кольцом установить дозу препарата.

Выполнение инъекции

Техника инъекции:

  • взять шприц так, чтобы срез иглы оказался сверху;
  • собрать кожу в складку;
  • ввести иглу под нужным углом;
  • вколоть весь инсулин нажатием на упор штока;
  • подождать 10 секунд;
  • медленно вынуть иглу шприца;
  • распустить складку;
  • если пользуетесь ручкой, скрутить иглу и закрыть ручку колпачком.

Обрабатывать кожу перед уколом не нужно, достаточно, чтобы она была чистой. Особенно важно не применять для обработки спирт, так как он снижает эффективность инсулина.

Можно ли вводить различный инсулин одновременно

Если нужно сделать сразу 2 укола инсулина, обычно длинного и короткого, желательно использовать разные шприцы и места для инъекций. Теоретически в одном шприце можно смешивать только человеческие инсулины: НПХ и короткий. Обычно одновременное введение назначает врач, если у больного снижена активность переваривания пищи. Сначала в шприц набирают короткий препарат, затем длинный. Аналоги инсулина смешивать нельзя, так как при этом непредсказуемо меняются их свойства.

Как поставить укол безболезненно

Правильной технике инъекции при сахарном диабете обучает медсестра в кабинете эндокринолога. Как правило, они умеют колоть быстро и безболезненно. Можно потренироваться и в домашних условиях. Для этого нужно взять шприц как дротик – большим пальцем с одной стороны цилиндра, указательным и средним – с другой. Чтобы не ощущалась боль, вводить иглу под кожу нужно максимально быстро. Для этого разгон шприца начинают примерно за 10 см до кожи, в движение подключают не только мышцы запястья, но и предплечья. При этом шприц из рук не выпускают, следят за углом и глубиной проникновения иглы. Для тренировок используйте сначала шприц с колпачком, затем с 5 единицами стерильного физраствора.

Повторное использование одноразовых шприцов или игл для инсулиновой ручки сильнее травмирует кожу и жировую клетчатку. Уже второе применение гораздо более болезненно, так как теряет остроту кончик иглы и стирается смазка, обеспечивающая легкое скольжение в тканях.

Если инсулин вытекает

Обнаружить вытекание инсулина можно по характерному фенольному запаху из места инъекции, который напоминает аромат гуаши. Если часть препарата вытекла, повторную инъекцию делать нельзя, так как корректно оценить нехватку инсулина невозможно, и сахар может упасть ниже нормального значения. В этом случае придется смириться с временной гипергликемией и откорректировать ее следующей инъекцией, обязательно измерив предварительно сахар крови.

Чтобы предотвратить вытекание инсулина из-под кожи, обязательно выдерживать 10-секундный интервал перед тем, как извлечь иглу. Меньше вероятность вытекания, если колоть препарат под углом 45 или 60°.

diabetiya.ru

техника введения инъекций и алгоритм действий

Вопрос о том, как колоть инсулин, становится актуальным в ситуации, когда лечащий врач выявил у пациента инсулинозависимый диабет и назначил инъекции. В данном случае огромное значение имеют знания о том, как правильно колоть инсулин и куда подобную инъекцию можно вводить. В случае, если пациентом является ребенок, такими знаниями должны обладать родители. Если же речь идет о взрослом человеке, то инъекции инсулина при диабете пациент делает самостоятельно.

Врачи в шоке... Проблемы с уровнем сахара со временем могут привести к целому букету заболеваний, таких как проблемы со зрением, состоянием кожи и волос, появлению язв, гангрены и даже раковых опухолей! Люди, наученные горьким опытом для нормализации уровня сахара пользуются... Читать далее »

Важно помнить о том, что пациентам в возрасте до 12 лет запрещено самостоятельно делать уколы инсулина. То же самое касается слабозрячих, физически неполноценных и умственно отсталых пациентов. В данном случае уколы делаются исключительно медицинскими работниками.

Как известно, инсулин представляет собой гормон, который вырабатывается поджелудочной железой. В некоторых случаях в организме пациента наблюдается недостаточная выработка данного гормона, почему и развивается сахарный диабет первого типа.

Как отмечают специалисты, высокий уровень данного гормона в крови является ответом на вопрос о том, почему у человека повышается артериальное давление, развиваются онкологические и хронические воспалительные процессы. Высокий уровень инсулина в крови – это та самая причина либо одна из них, по которой у человека может развиться близорукость либо болезнь Альцгеймера.

Именно поэтому пациентам с выявленным сахарным диабетом очень важно следить и контролировать уровень сахара в крови, для чего и назначается инсулинотерапия. Указанный путь является очень долгим. Но именно он позволяет сохранить привычное качество жизни таких больных. И чем раньше больной начинает принимать лечение, тем гораздо эффективнее оно окажется в конечном результате.

Выбор схемы инсулинотерапии

Как отмечают специалисты, схема введения препарата имеет не менее важное значение. Поэтому, перед тем, как вводить инсулин, врач должен определить схему введения препарата. Ведь не существует единой стандартной схемы для всех тех пациентов, кому поставлен диагноз «сахарный диабет». Регулярность и дозировка препарата будут определяться лечащим врачом по результатам недельного контроля за уровнем сахара в крови. Если лечащий врач не обратит должного внимания на эти показатели и начнет делать инъекции дважды в течение дня, то это чревато осложнениями для здоровья пациента. Лишь высококвалифицированный специалист сумеет подобрать точную дозу препарата, частоту введения препарата, а также расскажет о том, каковы правила введения инсулина. Это намного облегчит жизнь пациента.

На начальном этапе врач определяет, есть ли необходимость у инсулинозависимых пациентов во введении продленного инсулина до приема пищи. После выявляется необходимость в инъекциях быстрого инсулина до приема пищи и его дозировка. В некоторых случаях при диабете необходимы оба варианта. До того, как сделать соответствующее назначение, лечащий врач изучит, каким был сахар в крови в течение последних 7 дней в вечернее время до и после приема пищи. При этом во внимание принимаются рацион питания больного человека, частота и плотность приема пищи, уровень физических нагрузок, наличие инфекционных патологий, а также дозировка принимаемых препаратов от диабета.

Не менее важное значение имеют сведения о том, на каком уровне находится сахар до ухода на сон и после того, как человек пробудился. В зависимости от данных показателей лечащий врач будет определять дозировку препарата, которую необходимо ввести перед уходом на ночной сон.

Инъекции при сахарном диабете первого типа

В случае выявления у человека сахарного диабета первого типа такому пациенту назначают уколы быстрого инсулина до и после приема пищи. Помимо того, таким пациентам инъекции препарата продленного действия перед сном и в утреннее время суток для того, чтобы поддерживать адекватный уровень сахара в крови натощак. Такая схема введения препарата дает возможность сымитировать адекватную работу поджелудочной железы здорового человека.

Помимо того, пациентам с сахарным диабетом первого типа специалисты рекомендуют низко углеводный диетический режим питания и небольшие физические нагрузки. Иначе, сахар в крови будет повышаться, а инсулин быстрого действия окажется неэффективным.

Инъекции при сахарном диабете второго типа

В качестве главного фактора развития сахарного диабета второго типа у человека специалисты выделяют понижение чувствительности к инсулину либо инсулинорезистентность. В данном случае инсулин у пациентов вырабатывается, а иногда даже в избыточном количестве. Львиной доле пациентов с диагностированным сахарным диабетом второго типа сахар в крови удается поддерживать посредством низко углеводной диеты и минимальной дозы инсулина до приема пищи.

В случае, когда состояние человека с данным типом заболевания ухудшается по причине наличия инфекционного заболевания, уколы препарата делаются ежедневно. В противном случае существует риск перехода патологии в сахарный диабет первого типа.

Техника инъекций инсулина

Техника введения инсулина имеет огромное значение с точки зрения обеспечения полного положительного эффекта от инъекции препарата. Для того, чтобы препарат правильно воздействовал на организм, введение инсулина должно осуществляться в подкожно-жировую клетчатку. Именно такую технику специалисты считают наиболее приемлемой.

Важно также помнить и о том, места введения инсулина необходимо менять. В противном случае это грозит образованием уплотнений, которые помимо эстетического дефекта будут препятствовать всасыванию препарата, что чревато ситуацией, при которой сахар растет, причем существенными темпами. Как же можно избежать подобного сценария развития событий? Как правильно вводить инсулин?

Для начала следует взять за правило смену инсулиновой иглы после каждого ввода препарата. Если ставить уколы инсулина, применяя одну и ту же иглу повторно, то это усилит болезненность процедуры и приведет к образованию липодистрофий. Каким образом можно избежать болезненных ощущений от уколов? Про особенности введения инсулина может рассказать исключительно лечащий врач-эндокринолог.

Выбор участка тела для уколов инсулина

Как известно, уколы указанного препарата для пациентов с сахарным диабетом имеет жизненно важное значение. Если своевременно не сделать укол, то это может привести к самым тяжелым последствиям для больного человека. Поэтому очень важно, чтобы каждый пациент знал о том, как правильно делать укол инсулина самостоятельно, каким образом следует набирать препарата в шприц и растворить его. Очень многих пациентов интересует вопрос о том, куда можно колоть инсулин. Тут существует масса вариантов, включая:

  • брюшная стенка справа и слева от пупочной зоны;
  • в качестве места инъекций, можно выбрать переднюю часть бедер;
  • плечи и руки в долоктевой области;
  • отвечая на вопрос о том, куда колоть инсулин, специалисты выделяют подлопаточную зону;
  • вместе с тем, препарат можно вводить в боковые части живота, в область ближе к спине.

Рассуждая на тему о том, какие места для инъекций препарата считаются самыми лучшими, специалисты выделяют область живота, так как здесь больше всего подкожного жира. Помимо того, для инъекций инсулина следует избегать попадания в вены, так как это приведет к быстрому всасыванию препарата. А инсулин для инъекций должен распределиться в организме пациента равномерно. Только таким образом удастся поддерживать требуемый уровень глюкозы в крови. Техника введения препарата не сложна, и любой пациент сможет научиться вводить препарат подкожно. Таким навыкам пациентов обучает лечащий врач.

Скорость действия такого препарата, как инсулин, и куда колят данный препарат находятся в непосредственной зависимости. Самая низкая эффективность отмечается в случае, когда инъекцию делают в подлопаточную область. Именно по этой причине специалисты рекомендуют исключить введение инсулина в данную область. Стоит также не забывать и о том, что, если препарат вводят в область на ногах, то на данном участке тела остаются самые выраженные следы. В свою очередь, инъекция в живот более всего ощущается пациентами. Самой безболезненным является вариант, когда вводится инсулин в область верхних конечностей.

Схема наполнения шприца инсулином

Для тех пациентов, которые применяют шприц-ручку, данные советы по поводу того, каким способом наполнять шприц, являются бессмысленными. В остальных случаях очень важно, чтобы пациенты знали о том, как действовать, чтобы перед инъекцией наполнить шприц препаратом.

Для начала необходимо набрать в шприц воздух, объем которого соответствовал бы тому, сколько инсулина требуется для одной инъекции. После следует проколоть иглой резиновую крышку флакона с препаратом и выпустить в него набранный воздух. Таким образом удастся избежать образования вакуума, который мешал бы забору необходимой дозы инсулина. После следует перевернуть шприц с флаконом таким образом, чтобы последний оказался сверху, а непосредственно сам шприц – снизу.

В таком положении следует набрать дозу инсулина, которая на 10 единиц превышает необходимую. После необходимо плавно опустить поршень шприца до той отметки, которая будет соответствовать требуемой дозе препарата. Затем шприц вынимается из герметичной крышки.

Алгоритм введения препарата

Как отмечалось ранее, для того, чтобы сахар в крови пациента оставался на должном уровне, больной должен понимать, как вводить препарат, и уметь это делать самостоятельно. Вопрос о том, как ставить укол инсулина, будет зависеть от длины иглы. Необходимо сформировать кожную складочку перед тем, как делать инъекцию препарата. Вводить препарат следует под углом 45 либо 90 градусов.

Существует следующий алгоритм введения инсулина длинного и короткого действия:

  • для начала следует подготовить флакон инсулина, шприц, а также вату либо стерильную ткань;
  • перед тем, как колете инсулин, рекомендуется вымыть руки с мылом. Нет необходимости в том, чтобы протирать область для инъекции спиртом либо любыми другими средствами, обладающими дезинфицирующим свойством;
  • необходимо набрать необходимую инсулиновую дозу в шприц;
  • иглу рекомендуется вводить под указанным углом, делая это быстрым рывком;
  • для того чтобы ввести препарат подкожно, следует опускать поршень шприца медленно вниз до конца;
  • после того, как инсулин был введен, не рекомендуется вынимать иглу сразу же. Лучше подождать секунд 10;
  • если после того, как шприц вынули, из раны потекла кровь либо инсулин, ее необходимо протереть ватой либо чистой тканью.

Именно таким образом в организм пациента вводится инсулин быстрого либо короткого действия. Следуя данному алгоритму действий, можно избежать многих ошибок, что чревато тяжелыми последствиями.

Допустимая дозировка препарата

Помимо знаний о том, как вводится инсулин в организм больных людей, пациенты должны быть проинформированы о том, какие допустимые номы препарата существуют. Инсулинотерапия должна проводиться только с соблюдением этих норм. Важно помнить о том, что препарат вводится в течение дня с соблюдением той дозировки, которую определил лечащий врач. Доза инсулина и то, сколько раз в день вводится препарат, напрямую зависят от стадии развития патологии.

Лечащий врач подбирает суточную дозу препарата лишь на базе результатов лабораторных исследований. После определения суточной нормы, врач делит ее на несколько инъекций, которые пациенту делают в течение дня. Исключительно лечащий врач также решает вопрос о том, в какие часы необходимо делать инъекции гормона,

Каждый раз перед завтраком и очередной инъекцией проводится тест на уровень сахара, после чего дозировка инсулина корректируется на базе полученных результатов. Дозировка препарата и схема введения подбирается для каждого пациента индивидуально. Тем не менее, на практике существует и стандартная комбинация ввода инсулина в кровь. Как правило, пациенты делают инъекции инсулина четырежды в день. При этом, в зависимости от времени суток, в кровь вводится гормон быстрого либо пролонгированного действия.

Как правило, гормон вводится пациентам внутримышечно. Однако, на практике бывают случаи, когда таких инъекций оказывается недостаточно. В такой ситуации пациенту вводят инсулин внутривенно. Такого рода процедура проводится только под наблюдением врача и с большой осторожностью. Таким образом, уколы инсулина играют огромную роль в лечении пациентов с сахарным диабетом. Тут важно следовать всем рекомендациям и назначениям врача и и делать такие инъекции в строго назначенное время.

Пытка для первоклассницы:

Как сделать подкожный укол. Учимся вместе

Внутрикожная инъекция

Укол в бедро самостоятельно

Инсулин. Что это? Для чего применяется в бодибилдинге? #DarkFit

Техника подкожных инъекций

Почему и когда врачи назначают инсулин?

Места инъекций инсулина

Подкожные инъекции

Школа диабета. Инсулинотерапия. Техника введения.

Подкожные инъекции - Video-Med.ru

Инсулиновые шприц ручки.

Как сделать укол себе самому в руку

Как сделать подкожный укол Учимся Жить здорово!

Инсулин в диабете

Как колоть инсулин

Куда и как колоть инсулин

Как правильно вводить инсулин

Как колоть инсулин, Бодибилдинг mp4

Как сделать инъекцию Инсулина самому

КАК колоть инсулин для начинающих. (Техника исполнения подкожной инекции)

Места инъекций инсулина

Правила техники инъекций инсулина

Безигольное введение инсулина InsuJet™ насадки

Купить InsuJet безигольное введение инсулина

Как выполнить инъекцию инсулина

Инновационные способы введения инсулина

endokrinologiya.com

Методы введения инсулина: традиционные и современные

Инсулин применяется в лечении сахарного диабета почти 90 лет. За это время появилось много новых методов введения инсулина больным. В настоящее время пациенты могут выбирать между традиционными шприцами с иглами, инсулиновым шприцом, а также инсулиновым насосом. О выборе метода приема инсулина следует проконсультироваться с врачом.

Традиционные инъекций инсулина

Несмотря на то, что в последние годы появились более современные методы приема инсулина, наибольшей популярностью среди больных диабетом пользуются инъекции. Введение инсулина с помощью шприца и иглы не представляет большой проблемы для пациента. Достаточно загрузить нужную дозу инсулина в капсулу и ввести в подкожную клетчатку.

Интересным решением для людей, больных диабетом, которые имеют проблемы со зрением, направляющие иглы – устройства, которые помогают поддерживать шприц в нужном месте и под прямым углом во время инъекции инсулина.

Некоторые из этих устройств имеют в комплекте увеличительное стекло, благодаря чему люди, плохо видящие в состоянии прочитать небольшие надписи на игле.

Аксессуары, облегчающие введение инсулина имеют большое значение в лечении сахарного диабета, ибо эта болезнь является основной причиной потери зрения у людей между 20 и 74 годами.

Современные методы введения инсулина

Инъекции инсулина для больных диабетом – неприятный долг, поэтому ученые давно уже работают над устройствами, которые могли бы облегчить его введение.

Хорошим примером инновационного решения являются устройства, предназначенные для наполнения шприца инсулином. Они в состоянии отмерить нужную дозу инсулина, а также, в случае необходимости, смешивать два различных типа инсулина.

Современные средства введения инсулина при сахарном диабете

Инсулиновые инъекции – неизбежная реальность большинства диабетиков

Лицензия на фото: CC BY

Настоящим прорывом в приеме инсулина стали так называемые инсулиновые ручки. Эти устройства, напоминающие с виду большие шариковые ручки оснащены механизмом с иглой и системой отмеривания дозы инсулина.

Для того, чтобы ввести его под кожу, достаточно установить желаемую дозу и нажать на кнопку. Перед каждым использованием необходимо менять иглу на новую. Когда «картридж» с инсулином заканчивается, его также меняют на новый.

Такой инструмент является отличным выбором для людей, которые сталкиваются с проблемами со зрением. Устройства этого типа издают звук при определении дозы, благодаря чему пациент с амблиопией может самостоятельно отмерить дозу инсулина и вводили ее без посторонней помощи.

Альтернативой являются безыгольные инжекторы инсулина. Эти устройства под высоким давлением вдавливают инсулин под кожу. Несмотря на то, что безыгольные инжекторы представляются идеальным решением, некоторые люди, страдающие сахарным диабетом, считают, что их применение является более болезненным, чем тех же игл.

Выполнение инъекции инсулина обременительно, поэтому были разработаныдозаторы инсулина. Это оборудование подает инсулин в течение всего дня. Инсулиновые насос подключается к небольшой трубке или катетеру с иглой, которая введена под кожу, чаще всего, на животе больного. Насос размером с колоду карт и его можно запрограммировать таким образом, чтобы он вводил инсулин после еды.

Устройства этого типа постоянно вводят инсулин, но пациент может сам принять дозу после еды, чтобы сохранить низкий уровень сахара в крови. К сожалению, дозаторы инсулина не являются простыми в использовании. Как правило, рекомендуется использовать их в случаесахарного диабета 1 типа, но его могут использовать также больные сахарным диабетом 2 типа.

Работа над идеальным способом введения инсулина больным диабетом постоянно продолжаются. Существующие в настоящее время способы инъекции инсулина не идеальны, но каждый день помогают миллионам пациентов.

sekretizdorovya.ru

способы и композиции для легочной доставки инсулина - патент РФ 2175556

Изобретение относится к области медицины. Системная доставка инсулина млекопитающему-хозяину осуществляется путем ингаляции сухого порошка инсулина через рот. Сухие инсулиновые порошки быстрее абсорбируются через альвеолярные области легких. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 16 ил., 5 табл.

Рисунки к патенту РФ 2175556

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14 ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Область техники Данное изобретение относится, в общем, к способам и композициям для респираторной доставки инсулина пациентам, страдающим диабетом. В частности данное изобретение относится к легочной доставке препаратов сухого порошкообразного инсулина для быстрой системной абсорбции через легкие. Инсулин - полипептидный гормон из 50 аминокислот, имеющий молекулярную массу около 6000, который продуцируется способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556-клетками поджелудочной железы у нормальных (недиабетических) индивидуумов. Инсулин необходим для регуляции углеводного метаболизма путем понижения уровней глюкозы в крови, и системный дефицит его вызывает диабет. Выживание диабетических пациентов зависит от частоты и длительности введения инсулина, который поддерживает приемлемый уровень глюкозы в крови. Инсулин чаще всего вводят при помощи подкожной инъекции, обычно в живот или верхнюю часть бедер. Чтобы поддерживать приемлемые уровни глюкозы в крови часто необходимо делать инъекции инсулина по крайней мере один или два раза в день, причем, когда необходимо, вводят дополнительные инъекции быстродействующего инсулина. Инвазивный метод лечения диабета может требовать даже более частых инъекций, когда пациент тщательно контролирует уровни глюкозы в крови, используя на дому диагностические наборы. Данное изобретение, в частности, касается введения быстродействующих инсулинов, которые способны обеспечить пики сывороточного инсулина в пределах одного часа и падение глюкозы в пределах 90 минут. Введение инсулина путем инъекции нежелательно по ряду причин. Во-первых, многие пациенты находят, что трудно и обременительно инъецировать себя так часто, как необходимо, чтобы поддерживать приемлемые уровни глюкозы в крови. Такое нерасположение может привести к несоблюдению режима приема лекарственных средств, что в наиболее серьезных случаях может быть угрожающим для жизни. Кроме того, системная абсорбция инсулина при подкожной инъекции относительно медленна, часто требует от 45 до 90 минут, даже когда применяют формуляции быстродействующего инсулина. Таким образом, давно существует задача, заключающаяся в разработке альтернативных формуляции инсулина и маршрутов его введения, которые бы позволили избежать потребности делать самим себе инъекции и которые могли бы обеспечить быструю системную доступность инсулина. Ряд таких альтернативных маршрутов введения инсулина был предложен, включая интраназальный, интраректальный и интравагинальный. Хотя эти техники дают возможность избежать дискомфорт и слабую податливость, связанные с подкожной инъекцией, каждая из них страдает своими собственными ограничениями. Интраректальный и интравагинальный маршруты неудобны, некомфортны, и последний не является доступным для всей популяции диабетиков. Интраназальная доставка может быть удобной и, возможно, менее неприятной, чем инъекция, не требует использования потенциально токсичных "усилителей проникновения", которые оказывают воздействие на прохождение инсулина через слизистую оболочку носа, которая характеризуется толстым эпителиальным слоем, устойчивым к проходу макромолекул. Определенный интерес к данному изобретению состоит в легочной доставке, когда пациент делает ингаляцию формуляции инсулина и когда происходит системная абсорбция через тонкий слой эпителиальных клеток в альвеолярных областях легкого. По-видимому, такая легочная доставка инсулина обеспечивает более быструю системную доступность, чем это делает подкожная инъекция, и она позволяет избежать использования иглы. Легочная доставка инсулина, однако, еще должна завоевать широкое признание. До сих пор легочную доставку, в большинстве случаев, осуществляют посредством распыления жидких формуляций инсулина, требующих использования тяжелых жидких распылителей. Кроме того, аэрозоли, образуемые с помощью таких распылителей, имеют очень низкую концентрацию инсулина, неизбежно ведущую к большому числу ингаляций, чтобы обеспечить адекватную дозу. Концентрация инсулина ограничена из-за низкой растворимости инсулина в соответствующих водных растворах. В некоторых случаях вплоть до 80 или более вдыханий может потребоваться, чтобы достичь адекватной дозы, что приводит к времени введения от 10 до 20 минут или более. Желательно разработать улучшенные способы и композиции для легочной доставки инсулина. Особенно желательно, если такие способы и композиции будут достаточно удобны для осуществления введения себе даже вне дома и будут способны доставить требуемую общую дозу при относительно небольшом числе вдыханий, предпочтительно меньше чем десять. Такие способы и композиции должны также предусматривать быструю системную абсорбцию инсулина, предпочтительно достигающую сывороточного пика в пределах 45 минут или менее и получения падения глюкозы в пределах около одного часа или менее. Такие быстродействующие формуляций будут, предпочтительно, пригодны для использования по протоколам инвазивного метода лечения, когда инъекция инсулина промежуточного действия и длительного действия может быть уменьшена или исключена. Композиции данного изобретения должны быть, кроме того, стабильными, предпочтительно состоящими из концентрированных формуляций сухого порошка. 2. Предшествующий уровень техники Респираторная доставка аэрозольных водных растворов инсулина описана в ряде ссылок, начиная с Gansslen (1925) Klin Wochensehr. 4:71 и включая Laube et al. (1993) JAMA 269:2106-21-9; Elliot et al. (1987) Aust Paediatr J. 23: 293-297; Wigley et al.(1971) Diabetes 20:552-556. Corthorpe et al. (1992) Pharma Res 9:764-768; Govinda (1959) Indian J. Physicl. Pharmacol 3:161-167, Hastings et al. (1992). J.Appl. Physiol. 73:1310-1316; Liu et al. (1993), JAMA 269: 2106-2109; Nagano et al. (1985) Jikeikai med.J. 32:503-506; Sakr. (1992) Int. J.Phar.86: 1-7; и Yoshida et al. (1987) Clin. Res. 35:160-166. Легочная доставка сухих порошкообразных лекарственных средств, таких как инсулин, в наполнителе с носителем в виде больших частиц, описана в Пат. США N 5254330. Ингалятор с мерной дозой (МДИ, МDI) для доставки кристаллического инсулина, суспендированного в пропелланте (жидком носителе аэрозоля), описан Lee and Sciura (1976) J. Pharm. Sei, 65:567-572. МДИ (МDI) для доставки инсулина в спейсере для регулирования скорости ингаляционного потока, описан в Пат. США N 5320094. Внутрибронхиальное введение рекомбинантного инсулина кратко описано Schluter et al. B (Abstract) (1984) Diabetes 33:75А и Kohler et al. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13:230-232. Интраназальная и респираторная доставка ряда полипептидов, включая инсулин, в присутствии усилителя, описаны в Пат.США N 5011678 и Nagai et al. (1984) J.Contr.rel.1:15-22. Интраназальная доставка инсулина в присутствии усилителей и/или содержавшегося в формуляциях контролируемого освобождения, описаны в Пат. США N 5204108; 4294829; 4153689; PCT Заявках WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90309780, и WO 88/04556; Патенте Великобритании 1527605; Ryden and Edman(1992) Int. J. Pharm. 83: 1-10; and Bjork and Esman (1988) Int. J.Pharm. 47:233-238. Получение и стабильность аморфного инсулина описаны Rigsbee and Pikal at the American Association of Pharmaceutical Sciences (AAPS), November 14-18, 1993, Lake Buena Vista, Florida. Способы распылительной сушки полипептидных, полинуклеотидных и других лабильных лекарственных средств в носителе, который образует аморфную структуру, что стабилизирует лекарственное средство, описаны в заявке на Евр.Пат. 520748. Сущность изобретения Согласно данному изобретению способы и композиции для аэрозолизации и системной доставки инсулина млекопитающему-хозяину, в частности пациенту-человеку, страдающему диабетом, предусматривают быструю абсорбцию в кровоток, при устранении подкожной инъекции. В частности, способы данного изобретения основаны на легочной доставке инсулина в виде сухого порошка. Неожиданно обнаружено, что вдыхаемые порошки сухого инсулина осаждаются в альвеолярных областях легкого и быстро абсорбируются через эпителиальные клетки альвеолярной области в кровоток. Таким образом, легочная доставка порошков инсулина может быть эффективной альтернативой введению с помощью подкожной инъекции. В первом аспекте данного изобретения, инсулин обеспечивается в виде сухого порошка, обычно, но не обязательно, в основном, аморфном состоянии, и диспергируется в воздухе или другом физиологически приемлемом газовом потоке с образованием аэрозоля. Аэрозоль заключается в камеру, имеющую наконечник для рта, откуда он пригоден для последующей ингаляции пациенту. Не обязательно сухой порошкообразный инсулин комбинируют с фармацевтически приемлемым сухим порошкообразным носителем, как описано более детально ниже. Порошок инсулина предпочтительно включает частицы, имеющие диаметр меньше чем 10 мкм, более предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Неожиданно обнаружено, что сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения абсорбируются в легком без использования усилителей проникновения, таких как усилители, требуемые для абсорбции через слизистую оболочку носа и верхний респираторный тракт. Во втором аспекте, данное изобретение обеспечивает инсулиновые композиции, состоящие, в основном, из сухого порошка инсулина, имеющего средний размер частицы ниже чем 10 мкм, который может быть соединен с сухими порошкообразными фармацевтическими носителями. Инсулиновая композиция предпочтительно свободна от усилителей проникновения и включает частицы, имеющие диаметр менее чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Обычно содержание сухого порошка инсулина в композиции должно составлять от 5% до 99% по весу, более предпочтительно от 15% до 80%, в подходящем фармацевтическом носителе, обычно углеводе, органической соли, аминокислоте, пептиде или белке, как описано более подробно в дальнейшем. В третьем аспекте данного изобретения, инсулиновые сухие порошки получают путем растворения инсулина в водном буфере с образованием раствора и распылительной сушки раствора с получением, в основном, аморфных частиц, имеющих размер частиц менее, чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно их размер находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Произвольно, фармацевтический носитель также растворяют в буфере, с образованием гомогенного раствора, в котором распылительная сушка раствора дает индивидуальные частицы, включающие инсулин, носитель-буфер, и любые другие компоненты, которые присутствовали в растворе. Предпочтительно носителем является углевод, органическая соль, аминокислота, пептид, или белок, который обеспечивает, в основном, аморфную структуру после распылительной сушки. Аморфный носитель может быть либо стеклообразным, либо каучукоподобным, и он повышает стабильность инсулина во время хранения. Преимущественно, такие стабилизированные формуляции, кроме того, способны эффективно доставлять инсулин в кровоток при ингаляции в альвеолярные области легких. Дополнительное понимание природы и преимущества данного изобретения становятся очевидными из рассмотрения нижеследующих разделов описания и чертежей. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет схематическую иллюстрацию системы для аэрозолизации дозы инсулина согласно способу данного изобретения. Фиг. 2 представляет схематическую иллюстрацию того, как делается ингаляция пациентом аэрозольной дозы инсулина из системы на фиг. 1. Фиг. 3А и 3В представляют графики, иллюстрирующие абсорбцию рекомбинантного человеческого инсулина у крыс и получение глюкозного ответа после введения аэрозоля трех различных сухих порошкообразных формуляций. Каждая точка представляет собой среднее значение для трех различных крыс. При времени ноль включают сухой порошковый аэрозольный генератор. Аэрозолизация завершается через 5 мин, 14 мин и 20 мин. Для порошков 87% инсулин/цитрат, 20% инсулин-маннит/цитрат и 20% инсулин-раффиноза/цитрат соответственно. Животных запирают на ночь. Фиг. 4А и 4В представляют графики, иллюстрирующие характеристики средней сывороточной концентрации инсулина и глюкозы во времени, соответственно, при сравнении аэрозольного и подкожного введения cynomolgus обезьянам. Для аэрозольной группы дается среднее значение для трех обезьян, для группы подкожного введения дается среднее значение для четырех обезьян. Фиг. 5А представляет график, иллюстрирующий среднюю концентрацию инсулина во времени для подкожной инъекции (о) и для ингаляции трех нажатий (способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556), у людей. Фиг. 5В показывает среднюю концентрацию глюкозы, соответствующую концентрациям инсулина фиг.5А. Фиг. 6А представляет график, иллюстрирующий сывороточную концентрацию инсулина во времени как результат подкожной инъекции (о) и трех нажатий при введении аэрозоля (способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556), у людей. Фиг. 6В представляет график, иллюстрирующий сывороточные уровни глюкозы, соответствующие уровням инсулина на фиг. 6А. Фиг. 7А и 7В представляют сравнение разброса от субъекта к субъекту уровней сывороточного инсулина (7А) и глюкозы (7В) для подкожного введения (о) и аэрозольного введения (способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556) На фиг. 8А, 8В и 8С представлены офЖХВР (гpHPLC) хроматограммы человеческого инсулина. Фиг. 8А представляет хроматограмму инсулинового стандарта, уравновешенного (Stressed) в 10 мМ HCl при 25oC, демонстрирующую человеческий инсулин, элюирующий через 23, 87 минут, дезамидоинсулин, элюирующий через 30,47 минут. На фиг. 8В представлена аналогичная хроматограмма стандарта человеческого инсулина. Фиг. 8С представляет аналогичную хроматограмму формуляции реконструированного, распылением высушенного инсулина, полученной согласно данному изобретению. На фиг. 9 представлен ультрафиолетовый спектр инсулиновой композиции перед и после распылительной сушки. В видимой части спектра не наблюдается рассеяния света, что указывает на то, что инсулин не агрегирует во время процесса сушки распылением. Детальное описание конкретных вариантов воплощения изобретения Согласно данному изобретению обеспечивается инсулин в виде сухого порошка. Под термином "сухой порошок" понимают, что содержание влаги в порошке ниже приблизительно 10% по весу, обычно ниже приблизительно 5% по весу, и предпочтительно ниже приблизительно 3% по весу. Под термином "порошок" понимают, что инсулин включает свободно текучие (макро)частицы, имеющие размер, выбранный так, чтобы обеспечить проникновение в альвеолы легких, предпочтительно составляющий менее чем 10 мкм в диаметре, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно менее чем 5 мкм, и обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм в диаметре. Данное изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном наблюдении, что сухие порошкообразные инсулины легко и быстро абсорбируются через легкие хозяина. Неожиданно оказалось, что сухие порошки инсулинов могут достигать альвеолярной области легких, тогда как водорастворимые лекарственные средства, такие как инсулиновые частицы, как известно, являются гигроскопичными. Смотри, например, Byron ed., Respiratory Drug Delivery, CRL Press, Boca Raton (1990), p. 150. Таким образом, следует ожидать, что когда частицы проходят через воздушные пути легкого (которое имеет относительную влажность свыше 99% при 37oC), индивидуальные частицы должны иметь тенденцию абсорбировать воду и расти до эффективного размера частиц большего, чем 10 мкм верхнего предела данного изобретения. Если значительная фракция инсулиновых частиц больше, чем размер области мишени, то следует ожидать, что частицы будут осаждаться в пределах центральных воздушных путей легких скорее, чем внутри альвеолярной области, ограничивая тем самым доставку и последующую системную абсорбцию. Кроме того, жидкий слой над эпителиальными клетками легких очень тонок, а обычно доставляется фракция этого диаметра инсулинового порошка. Таким образом, до данного изобретения было непредсказуемо, будут ли сухие инсулиновые частицы растворяться при осаждении внутри альвеолярных областей легких. Неожиданно порошки сухого инсулина оказались способными как проникать в альвеолярные области легких, так и растворяться сразу после их осаждения внутри альвеолярной области легкого. Растворенный инсулин затем способен проходить через эпителиальные клетки в циркуляцию. В настоящее время считают, что эффективная абсорбция инсулина является результатом быстрого растворения в ультратонком ( Предпочтительные композиции согласно изобретению, в основном, свободны от усилителей проникновения. "Усилители проникновения" представляют собой поверхностно-активные соединения, которые способствуют проникновению инсулина (или других лекарсвенных средств) сквозь мембрану слизистой оболочки или содержимого, и предназначаются для использования в интраназальных, интраректальных, и интравагинальных формуляциях лекарственного средства. Примерами усилителей проникновения являются соли желчных кислот, например таурохолат, гликохолат, и дезоксихолат; фузидаты, например тауродегидрофузидаты; и биосовместимые детергенты, например Твины, Laureth-9, и т.п. Использование усилителей проникновения в формуляциях для легких, однако, обычно нежелательно, поскольку такие поверхностно-активные соединения могут оказывать вредное воздействие на эпителиальный кровяной барьер в легком. Неожиданно обнаружено, что сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения легко абсорбируются в легких без необходимости использования усилителей проникновения. Инсулиновые сухие порошки, пригодные для использования в данном изобретении, включают аморфные инсулины, кристаллические инсулины и смеси как аморфного, так и кристаллического инсулинов. Сухие порошкообразные инсулины предпочтительно получают путем распылительной сушки в условиях, которые приводят к, в основном, аморфному порошку, имеющему размер частицы внутри вышеустановленного диапазона. Альтернативно, аморфные инсулины могут быть получены путем лиофилизации (сушка-замораживанием), вакуумной сушкой или испарительной сушкой подходящего раствора инсулина в условиях, обеспечивающих аморфную структуру. Аморфный инсулин, полученный таким образом, затем может быть измельчен или перетерт, чтобы получить частицы размером в пределах требуемого диапазона. Кристаллические сухие порошкообразные инсулины можно получить путем измельчения или дробления в струйной мельнице массы кристаллического инсулина. Предпочтительным способом получения инсулиновых порошков, включающих (макро) частицы в требуемом диапазоне размеров, является распылительная сушка, где чистый инсулин в массе (обычно в кристаллической форме) сначала растворяют в физиологически приемлемом водном буфере, обычно цитратный буфер, имеющий pH в диапазоне от около 2 до 9. Инсулин растворяют при концентрации от 0,01% по весу до 1% по весу, обычно от 0,1% до 0,2%. Затем растворы могут быть подвергнуты сушке распылением в стандартном оборудовании для распылительной сушки от коммерческих поставщиков, таких как Buchi, Niro и т.п., приводящей к получению, в основном, аморфного продукта в виде (макро)частиц. Сухие инсулиновые порошки могут, в основном, состоять из частиц инсулина в пределах диапазона требуемого размера и могут быть, в основном, свободными от каких-либо других биологически активных компонентов, фармацевтических носителей, и т. п. Такие "чистые" формуляции могут включать незначительные количества компонентов, таких как консерванты, присутствующих в малых количествах, типично ниже 10% по весу и обычно ниже 5% по весу. Используя такие чистые формуляции, число ингаляций, требуемых для даже высоких доз может быть существенно уменьшено, часто до только единственного вдоха. Инсулиновые порошки данного изобретения могут, не обязательно, быть смешены с фармацевтическими носителями или наполнителями, которые пригодны для респираторного и легочного введения. Такие носители могут служить просто как наполняющие средства, когда это требуется для уменьшения концентрации инсулина в порошке, который будет вводиться пациенту, но могут также служить для повышения стабильности инсулиновых композиций и для улучшения диспергируемости порошка внутри устройства для диспергирования порошка, для того чтобы получить более эффективную и воспроизводимую доставку инсулина и улучшить характеристики ручного манипулирования с инсулином, такие как текучесть и консистенция, облегчающие производство и расфасовку инсулина. Пригодные вещества-носители могут быть в форме аморфного порошка, кристаллического порошка или комбинации аморфного и кристаллического порошков. Подходящими веществами являются угле воды, например моносахариды, такие как фруктоза, галактоза, глюкоза, Д-манноза, сорбоза, и т.п. дисахариды, такие как лактоза, трегалоза, целлобиоза, и т.п., циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556-циклодекстрин; и полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины, декстраны и т. п. (b) аминокислоты, такие как глицин, аргинин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, цистеин, лизин и т.п.; (с) органические соли, полученные из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия, глюконат магния, глюконат натрия, трометамин гидрохлорид и т. п.; (d) пептиды и белки, такие как аспартам, человеческий сывороточный альбумин, желатин и т.п.; (е) алдитолы, такие как маннит, ксилит и т.п. Предпочтительная группа носителей включает лактозу, трегалозу, раффинозу, мальтодекстрины, глицин, цитрат натрия, трометамин гидрохлорид, человеческий сывороточный альбумин и маннит. Такие вещества-носители могут быть смещены с инсулином до сушки распылением, т. е. путем добавления носителя-вещества к раствору буфера, который получают для сушки распылением. Таким путем, вещество-носитель можно получать одновременно с частицами инсулина и как часть инсулиновых частиц. Типично, когда носитель получают при помощи распылительной сушки вместе с инсулином, инсулин будет присутствовать в каждой индивидуальной частице при весовом процентном содержании в диапазоне от 5% до 95%, предпочтительно от 20% до 80%. Остаток частицы будет, главным образом, представлять вещество-носитель (причем типично составляет от 5% до 95%, обычно составляет от 20% до 80% по весу), но он также будет включать буфер(ы) и может включать другие описанные выше компоненты. Присутствие вещества-носителя в частицах, которые доставляются в альвеолярную область легкого (т.е., частицы в требуемом диапазоне размеров ниже 10 мкм), как установлено, незначительно мешает системной абсорбции инсулина. Альтернативно, носители можно получать отдельно в форме сухого порошка и объединять с сухим порошком инсулина путем смешения. Отдельно получаемые порошкообразные носители обычно должны быть кристаллическими (чтобы избежать абсорбции воды), но могут, в некоторых случаях, быть аморфными или смесями кристаллического и аморфного порошков. Размер частиц носителя следует подбирать так, чтобы улучшить текучесть порошка инсулина, типично размер частиц находится в диапазоне от 25 мкм до 100 мкм. Частицы носителя в этом диапазоне размера обычно не проникают в альвеолярную область легкого и часто могут отделяться от инсулина в устройстве доставки до ингаляции. Таким образом, частицы, которые проникают в альвеолярную область легкого, должны, в основном, состоять из инсулина и буфера. Предпочтительным веществом-носителем является кристаллический маннит, имеющий размер в вышеустановленном диапазоне. Сухие инсулиновые порошки данного изобретения могут быть также смешаны с другими активными компонентами. Например, чтобы улучшить лечение диабета желательно комбинировать небольшие количества амилина или активных аналогов амилина с порошками инсулина. Амилин представляет гормон, который секретируется вместе с инсулином панкреатическими способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556-клетками у нормальных (не диабетических) индивидуумов. Считают, что амилин модулирует активность инсулина ib vivo, и полагают, что одновременное введение амилина с инсулином может улучшить контроль глюкозы в крови. Комбинирование сухого порошкообразного амилина с инсулином в композициях данного изобретения обеспечивает особенно удобный продукт для достижения такого одновременного введения. Амилин можно комбинировать с инсулином при содержании от 0,1% по весу до 10% по весу (в расчете на общий вес инсулина в дозе), предпочтительно от 0,5% по весу до 2,5% по весу. Амилин доступен от коммерческих поставщиков, таких как Amylin Corporation, San Diego, California, и он может быть легко сформулирован в композициях данного изобретения, например, амилин можно растворить в водном или других подходящих растворах вместе с инсулином, и, необязательно, вместе с носителями, и затем раствор сушат распылением, получая порошкообразный продукт. Сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения предпочтительно подвергают аэрозолизации путем диспергирования в потоке воздуха или другом физиологически приемлемом газовом потоке обычным способом. Одна система, подходящая для такого диспергирования, описана в одновременно рассматриваемой заявке США Сер. N 07/910 048, которая опубликована как WO 93/00951, полные описания которых здесь приведены в качестве уровня техники. Что касается фиг. 1, то сухой, свободнотекучий инсулиновый порошок вводят в высокоскоростной поток воздуха или газа, и образующуюся дисперсию вводят в приемную камеру 10. Приемная камера 10 включает наконечник для рта 12 на противоположном конце от точки входа воздушной дисперсии порошка. Объем камеры 10 достаточно большой, чтобы заключить требуемую дозу, и камера может иметь направляющие экраны и/или одноходовые краны для обеспечения сдерживания, после того как доза инсулинового порошка будет заключена в камеру 10, пациент P (фиг. 2) делает ингаляцию с помощью наконечника 12 для рта, втягивая аэрозольную дисперсию в легкие. Когда пациент P делает ингаляцию, поступающий воздух вводится через тангенциально расположенный входной порт 14 для воздуха, причем воздух течет обычно в виде вихря, унося с собой аэрозольный инсулин из камеры в легкие пациента. Объем камеры и аэрозольная доза таковы, что пациент способен сделать полностью ингаляцию всей дозы аэрозольного инсулина с количеством воздуха, достаточным для того, чтобы обеспечить доставку инсулина в нижние альвеолярные области легкого. Такие аэрозольные порошки инсулина особенно полезны вместо подкожных инъекций быстродействующего инсулина при лечении диабета и родственных инсулиндефицитов. Неожиданно обнаружено, что аэрозольное введение сухого порошкообразного инсулина приводит к значительно более быстрой абсорбции инсулина и глюкозному ответу, чем это достигается с помощью подкожной инъекции. Таким образом, способы и композиции данного изобретения должны быть особенно ценными в протоколах лечения, где пациент часто контролирует уровни глюкозы в крови и вводит, по мере необходимости, инсулин, чтобы поддержать целевую сывороточную концентрацию, но, кроме того, они полезны в тех случаях, когда требуется системное введение инсулина. Пациент может получить требуемую дозу путем ингаляции соответствующего количества инсулина, как только что описано. Эффективность системной доставки инсулина с помощью только что описанного способа, обычно находится в диапазоне от около 15% до около 30%, причем индивидуальные дозы (в расчете на ингаляцию), обычно составляют от около 0,5 мг до 10 мг. Обычно общая доза требуемого инсулина в течение одного респираторного введения находится в диапазоне от около 0,5 до 15 мг. Таким образом, требуемая доза может быть эффективна для пациента, делающего от 1 вдыхания до 4 вдыханий. Следующие примеры приведены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничения. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Вещества и способы Вещества Человеческий кристаллический цинк-инсулин, 26,3 Единиц/мг, (Lilly Lot # 784КК2), получают от Elililly and Company, Indianapolis IN, как установлено, имеет чистоту > 99%, определенную с помощью офВРЖХ (rpHPLC). ФСША (USP) маннит получают от Roguette Corporation (Gurnee, IL). Раффинозу приобретают y Pfanstiehe Laboratories (Waukegan, IL). Цитрат натрия дигидрат, USP, ACS и моногидрат лимонной кислоты USP получают от I.T.Baker (Phillipsburg, NI). Получение порошка Порошки инсулина получают путем растворения массы кристаллического инсулина в натрий цитратном буфере, содержащем наполнитель (маннит, или раффинозу, или без наполнителя) с получением конечной концентрации твердых веществ 7,5 мг/мл и pH 6,7способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 21755560,3. Распылительный сушильный аппарат эксплуатировали в режиме с температурой на входе 110oC-120oC и скоростью подачи жидкости 5 мл/мин, что приводило к температуре на выходе 70-80oC. Затем растворы фильтруют через 0,22 мкм фильтр и подвергают сушке распылением в Buchi распылительной сушилке с образованием тонкоизмельченного белого аморфного порошка. Полученные порошки хранят в плотно закрытых контейнерах в сухой атмосфере ( Анализы порошка Распределение частиц порошков по размеру определяли с помощью жидкостной седиментации при центрифугировании в анализаторе размера частиц Horiba CAPA-700 Particbe Size Analyzer после диспергирования порошков в Sedisperse A-11 (Micromeritics, Norcross, GA). Содержание влаги в порошках определяли по методу Карла Фишера, используя измеритель влажности Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Сохранность инсулина до и после процесса образования порошка определяли, сравнивая со стандартом человеческого инсулина, путем повторного растворения взвешенных порций порошка в дистиллированной воде и сравнения повторно растворенного раствора с исходным раствором, пропущенным через распылительную сушилку. Время удерживания и площадь пика по офВРЖК (rpHPLC) использовали для определения того, модифицируется ли химически или деградирует в процессе обработки молекула инсулина. УФ-поглощение используют для определения концентрации инсулина (при 278 нм) и присутствия или отсутствия нерастворимых агрегатов (при 400 нм). Кроме того, определяют pH исходных и реконструированных растворов. Аморфная природа инсулинового порошка подтверждена с помощью поляризационной световой микроскопии. Воздействие аэрозоля на крыс Эксперименты на крысах проводили в камере для аэрозольной экспозиции. Крыс женской особи (280-300 г) не кормили на протяжении ночи. Животных (21- 24/эксперимент) помещали в плексигласовые трубки и устанавливали в 48 портовую камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции (In-Tox Products, Albuquetque, NM). Поток воздуха в зону вдыхания устанавливали при 7,2-9,8 литров/минута, и воздух удаляли путем вакуумирования так, чтобы создавалось слабое отрицательное давление (примерно 1,5 см h3O) в камере, определяемое с помощью magnagelic измерителя. Времена аэрозольной экспозиции находились между 5-20 минут, в зависимости от того, как много порошка вводили в камеру. Порошки вводили вручную в малую Вентури (Venturi) насадку, которая диспергировала частицы порошка с образованием тонкого аэрозольного облака. Вентури (Venturi) насадка работала при избыточном давлении свыше 1,055 кг/см2 (15 psig), и проток воздуха устанавливали от 7,2 л/мин до 9,8 л/мин. Вентури (Venturi) насадку вставляли в дно прозрачной плексигласовой камеры диспергирования (750 мл), которая пропускала аэрозоль непосредственно в камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции. Калибровка аэрозольной камеры для крыс Концентрацию порошка в зоне вдыхания измеряли путем многократного хронометрированного отбора образцов на фильтр в зоне вдыхания в In-Тох держателях фильтра на пути вакуумирующего со скоростью 2 литра/мин потока. Камеру калибровали как с животными, так и без животных. Массу порошка определяли гравиметрически. Размер частиц порошков в зоне вдыхания определяли с помощью каскадного импактора (In Tox Products), помещенного в отверстие для вдыхания и работающего в режиме потока 2 литра/мин. Порошковую массу на каждой стадии определяли гравиметрически В каждом тесте с порошком использовали 21-24 крыс и аэрозольные экспозиции продолжались 5-20 минут. Трех крыс забивали при времени 0 и затем при прибл. 7, 15, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 минутах после окончания экспозиции аэрозолем. Животных анестезировали, вскрывали брюшную полость и отбирали большую пробу крови из брюшной аорты. Затем животных забивали путем цервикальной дислокации. Крови давали возможность свернуться при комнатной температуре в течение 30 минут и затем центрифугировали в течение 20 минут при 3500 об/мин в пробирках для сепарации сыворотки. Сыворотку либо анализировали немедленно, либо замораживали при -80oC до анализа. По возможности быстрее (0-7 минут) после окончания аэрозольного дозирования 3 крысы забивали, брали их кровь и их легкие промывали фосфатно-солевым буферным раствором (ФБР) шесть раз по 5 мл. Количество инсулина в финальной суммированной промывной пробе использовали как аэрозольную дозу для крыс в расчетах биодоступности. Экспозиционная система для приматов Для исследований воздействия аэрозолей на приматов (3-4 животных/группа) использовали молодых диких самцов cynomolgus обезьян, линии Macaca fascicularis (2-5 кг) (Charles River Primates, Inc.). Животным либо вводили подкожно Хумулин (Humulin) (Eli Lilly, Indianopolis, Indiana), либо подвергали воздействию порошкового аэрозоля инсулина. Каждое животное помещали головой - только в секцию для экспозиции, чтобы обеспечить свежую подачу испытываемой атмосферы при адекватной скорости потока (7 л/мин), обеспечивающей минимальную потребность в кислороде животному. Животных удерживали в устройстве типа кресла, где их располагали в прямосидячей позиции (сидящими лапками кверху). Шлемы (капюшоны) были прозрачными, позволяя животным полностью осматриваться вокруг. Постоянный катетер помещали в ногу так, чтобы пробы крови можно было взять в любое время. Обезьяны бодрствовали во время проведения всей процедуры и выглядели спокойными. Кровь примата обрабатывали так же, как кровь крысы (смотри выше). Экспозиционная система для обработки аэрозолем примата включает монитор для вдыхания, который позволяет замерять количество воздуха, ингалируемое каждой обезьяной. Это значение, умноженное на измерения концентрации инсулина во вдыхаемом воздухе, позволяет точно рассчитать, сколько инсулина ингалируется каждым животным. Испытания на людях Инсулин вводят 24 нормальным человеческим субъектам подкожно, а также путем ингаляции аэрозольных сухих порошков инсулина. Каждая подкожная инъекция состоит из 10,4 E Хумулина (Humulin R), 100 E/мл (Eli Litly, Indianapolis, Indiana). Сухие порошки инсулина аморфны, и их получали сушкой распылением, как описано выше, с 20% по весу маннита в качестве наполнителя. Дозы (5 мг) инсулинового сухого порошка диспергировали в высокоскоростном потоке воздуха с получением тонкого аэрозоля, который заключался в камеру. Каждый субъект делал ингаляцию аэрозольным порошком путем осуществления медленного, глубокого вдоха каждой аэрозольной шаровидной массы (bolus) или нажатия. Порошок вводили путем трех нажатий (для дозы 31,9 Е). Уровни сывороточного инсулина и глюкозы определяли на протяжении определенного периода времени, как описано ниже. Анализы сыворотки Уровни сывороточного инсулина у крыс, приматов и людей определяли, используя Coat-А-Count радиоиммунодиагностические наборы для человеческого инсулина (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, OA). Для каждой партии образцов построены стандартные кривые. Чувствительность анализа составляла приблизительно 43 пг/мл. Разброс внутри анализа (%CV) составлял В экспериментах на крысах относительные биодоступности аэрозоля рассчитывали путем сравнения площади под кривой (ППК) для корректированной дозы иммунореактивного инсулина (ИРИ) профиля концентрация - время с площадью под кривой, полученной при подкожной инъекции. У крыс всю отмытую массу инсулина использовали в виде аэрозольной дозы. Некоторое количество инсулина, абсорбированное до легких, может быть отмыто, таким образом доза, определенная с помощью этой методики, вероятно, немного занижена (недооценена) относительно общей депонированной дозы. Никаких исправлений для этой предполагаемой потери не было сделано. В экспериментах на обезьянах относительные биодоступности рассчитывали аналогично вышеописанному расчету для крыс, за исключением того, что вместо использования инсулина, отмытого из легкого, в качестве аэрозольной дозы использовали общее количество ингалированного инсулина. У крыс только вещество, осажденное в легких, но не инсулин, осажденный в назальных проходах и горле, был включен в оценку дозы. У обезьян весь инсулин, который поступил животным, был включен в оценку дозы. Результаты абсорбции инсулина у крыс Все инсулиновые порошки, использованные в исследованиях на животных, имели размеры частиц (среднемассовые диаметры) в диапазоне 1-3 мкм и содержание влаги 3%. Чистота инсулина в порошках, измеренная с помощью офВРЖХ (rpHPLC) составляла > 97%. Типичные хроматограммы 20% инсулиновых формуляций представлены на фиг. 8С. Порошки давали прозрачный раствор при реконструкции чистой водой с поглощением способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556 0,3. На фиг. 9 представлен типичный ультрафиолетовый (УФ) спектр для 20% инсулиновой формуляции. Следующие три формуляции инсулинового порошка были испытаны на крысах в виде аэрозолей в In-Тох 48 портовой камере для экспозиции. 1. 87,9% инсулина; 11,5% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты. 2. 20% инсулина; 66% маннита; 12,4% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты. 3. 20% инсулина; 66% раффинозы; 12,4% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты. В таблице 1 перечислены ключевые измерения для трех различных исследований экспозиции для крыс, включая характеристики аэрозоля в зоне вдыхания и условия эксплуатации камеры. Фракция порошка, подаваемая в вентури-насадку, достигала зон вдыхания крыс (34-67%) из-за потерь на стенках вследствие прилипания (соударения) и неполной диспергируемости порошка во время подачи порошка. Размер частиц аэрозоля в зоне вдыхания, однако, был идеальным для легочного отложения (1,3-1,9 мкм) и был несколько меньше, чем размер частиц исходной формуляции (2,0-2,8 мкм) вследствие селективной потери частиц большего размера в камере для экспозиции животных. В таблице 2 приведены результаты по сывороточному инсулину и глюкозе из трех аэрозольных исследований и одного подкожного исследования, для крыс. На фиг. 3А и 3В представлены концентрационные профили сывороточного иммунореактивного инсулина (ИРИ) во времени и концентрационные профили сывороточной глюкозы во времени для трех формуляций (рецептур), введенных с помощью аэрозоля. В таблице 3 представлены tмакс для инсулина и tмин для глюкозы из трех различных исследований, а также относительная биодоступность аэрозоля в сравнении с подкожной (ПК) инъекцией. Все три формуляции обеспечивают быструю абсорбцию инсулина в системную циркуляцию крыс (фиг. 3А и 3В). Биодоступность и глюкозный ответ были более высокими для 20% инсулин/маннит порошка (таблица 3), хотя без проведения многих дублирующих экспериментов нет ясности, существенно ли это различие. Результаты на приматах Дозу, идентичную той, которую используют при испытании на людях (0,2 E/кг, ~ 27 мкг/обезьяна), вводят путем инъекции четырем обезьянам, чтобы получить ПК результаты для сравнения с результатами применения аэрозоля (фиг. 4А и 4В). В таблице 4 представлены результаты воздействия на обезьян аэрозоля. Таблица 5 демонстрирует средние уровни сывороточных инсулинов и глюкоз для аэрозольной экспозиции аэрозоля и подкожного исследования. Аэрозольная доза дает сильный инсулин и глюкозный ответ (высокая доза). Фиг. 4 иллюстрирует сравнение средних профилей сывороточного инсулина для двух аэрозольных и одного ПК исследования. Из ППК (AUCS) этих профилей относительная биодоступность аэрозольного инсулина, как рассчитано, составляет 12%. Результаты на людях Сравнительные результаты между доставкой инсулина респираторным путем и с помощью подкожной инъекции представлены в таблице 5. Респираторная аэрозольная доставка приводит к более быстрой абсорбции (пик через 20 минут), чем инъекция (пик через 60 минут), с более быстрым глюкозным ответом (падение через 60 минут), чем в случае инъекции (падение через 90 минут). Воспроизводимость была хорошей, если не лучше в случае аэрозоля, чем в случае инъекции, как для инсулина, так и для глюкозного ответа. Инъекционные дозы тщательно регулировались по весу, аэрозольные дозы нет. Биологическая активность аэрозольного инсулина, исходя из глюкозного ответа, по отношению к инъекции составляла 28-36%. Биодоступность аэрозольного инсулина, исходя из площади под кривой для инсулина, по сравнению с инъекцией, составляла 22,8, для группы с 3 нажатиями. Результаты испытаний на людях представлены на фиг. 5А-5В. Фиг. 5А демонстрирует средние уровни сывороточного инсулина во времени при введении путем подкожной инъекции (о), ингаляции (3 нажатия) (способы и композиции для легочной доставки инсулина, патент № 2175556). Аналогично на фиг. 5В представлены средние уровни сывороточной глюкозы. Пики инсулина и падения глюкозы представлены на фиг. 6А и 6В, соответственно, в то время как разброс между субъектами в определениях сывороточного инсулина и глюкозы представлен на фиг. 7А и 7В, соответственно. Кроме того, неглубокие ингаляции (приливно-отливное дыхание) обезьян во время аэрозольных экспозиций не представляют оптимальную процедуру дыхания для глубокого депонирования (отложения) в легких. Более высокая биодоступность наблюдается у людей (таблица 5), как ожидалось в том случае, когда используется оптимальная процедура дыхания и когда применяют аэрозольный болюс для оральной ингаляции, а не при назальной ингаляции. Хотя вышеупомянутое изобретение было описано довольно подробно путем иллюстрации и примера, с целью внесения ясности в его понимание, должно быть очевидно, что в него могут быть внесены некоторые изменения и модификации, не выходя за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ аэрозолизации дозы инсулина, заключающийся в том, что сухой порошок инсулина диспергируют в газовом потоке с получением аэрозоля с размером частиц инсулина от 0,1 до 10 мкм, который помещают в камеру, имеющую наконечник для рта, для последующей ингаляции пациентом. 2. Способ по п.1, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от около 5 до 99%. 3. Способ по п.2, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от 20 до 80%. 4. Способ по п.2 или 3, в котором порошкообразный носитель включает углевод, органическую соль, аминокислоту, пептид или белок. 5. Способ по п.1, в котором сухой инсулиновый порошок включает частицы, имеющие средний размер меньше 10 мкм. 6. Способ по п.1, в котором сухой инсулиновый порошок включает частицы с размером в диапазоне от 0,1 до 10 мкм. 7. Способ по п.1, в котором сухой порошок включает индивидуальные частицы, включающие как инсулин, так и вещество носителя. 8. Улучшенный способ респираторной доставки инсулина, в котором указанное улучшение включает обеспечение инсулина в форме сухого порошка, включающего индивидуальные частицы, состоящие из инсулина в количестве от 5 до 99% по весу в фармацевтическом носителе, диспергирование инсулина в потоке воздуха и доставку инсулина через рот в легкие в виде сухого порошка, имеющего средний размер частиц в пределах от 0,1 до 10 мкм, при котором пик инсулина и падение глюкозы достигаются быстрее, чем при подкожном введении эквивалентного количества инсулина. 9. Улучшенный способ по п.8, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от около 10 до 99%. 10. Улучшенный способ по п.9, в котором порошкообразный носитель включает углевод, органическую соль, аминокислоту, пептид или белок. 11. Улучшенный способ по п.8, в котором сухой порошок включает индивидуальные частицы, включающие как инсулин, так и вещество носителя. 12. Способ получения стабильной сухой порошкообразной инсулиновой композиции, включающий растворение инсулина и фармацевтического носителя в водном буфере, где инсулиновая композиция (инсулин и носитель) составляет от 0,01 до 1% от массы раствора, а собственно инсулин составляет от 20 до 80% от общей массы инсулиновой композиции (инсулина и фармацевтического носителя в растворе), и сушку распылением раствора с получением аморфных частиц, включающих как инсулин, так и фармацевтический носитель, средний размер которых находится в пределах от 0,1 до 10 мкм, а содержание влаги составляет менее 10%. 13. Способ по п.12, в котором фармацевтическим носителем является углевод, органическая соль, аминокислота, пептид или белок, который дает порошок после сушки распылением. 14. Способ по п.12, в котором углевод выбирают из группы, состоящей из маннита, раффинозы, лактозы, мальтодекстрина и трегалозы. 15. Способ по п.13, в котором органическую соль выбирают из группы, состоящей из цитрата натрия, ацетата натрия и аскорбата натрия. 16. Пероральная инсулиновая композиция для легочной доставки, содержащая сухой порошок из индивидуальных частиц, которые включают инсулин в количестве от 20 до 80% по весу в фармацевтическом носителе и имеют размер в пределах от 0,1 мкм до 10 мкм. 17. Пероральная инсулиновая композиция по п.16, в которой фармацевтический носитель-вещество включает углевод, выбранный из группы, состоящей из маннита, раффинозы, лактозы, мальтодекстрина и трегалозы. 18. Пероральная инсулиновая композиция по п.16, в которой фармацевтический носитель-вещество включает органическую соль, выбранную из группы, состоящей из цитрата натрия, глюконата натрия и аскорбата натрия. 19. Пероральная инсулиновая композиция, полученная способом по п.12.

www.freepatent.ru


Смотрите также