Препараты метформина – эффективные и безопасные сенситайзеры инсулина с широким спектром действия. Инсулин сенситайзеры


Препараты метформина – эффективные и безопасные сенситайзеры инсулина с широким спектром действия

В статье рассматриваются механизмы антигипергликемического действия метформина – единственного препарата из группы бигуанидов, рекомендованного для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2). 

Приводятся данные исследования эффективности метформина в предотвращении развития СД 2 у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, а также обсуждаются преимущества новой формы метформина пролонгированного высвобождения Багомет® 850 мг и Багомет® 1000 мг.

Таблица 1. кардиопротективные эффекты метформина

Таблица 1. кардиопротективные эффекты метформина

Рис. 1. Структура метформина

Рис. 1. Структура метформина

Сахарный диабет (СД) является величайшей в истории человечества неинфекционной эпидемией, при этом более 90% случаев заболевания приходятся на СД 2 типа (СД 2). В Российской Федерации, как и во всех странах мира, повсеместно отмечается рост заболеваемости СД 2. Масштаб проблемы тем более значителен, что наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2 примерно у трети населения диагноз не установлен и наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе или нарушение гликемии натощак [1].

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при четком понимании его патогенеза. В развитии СД 2 имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: инсулинорезистентность (ИР) различной степени выраженности и прогрессирующее нарушение функции бета-клеток поджелудочной железы [2, 3]. Известно более 40 различных состояний, при которых формируется ИР той или иной степени; например, она развивается на фоне стрессов, инфекций, беременности, в пожилом возрасте, при ожирении, приеме алкоголя и многих других состояниях [4, 5]. Вместе с тем нарушение секреции инсулина в результате секреторного дефекта бета-клеток встречается исключительно при СД 2 [3]. При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [6].

Инсулинорезистентность как наиболее раннее нарушение намного опережает клиническую манифестацию заболевания. Основными внешними факторами, способствующими ее формированию, являются увеличение потребления высококалорийной жирной пищи, гиподинамия и избыточная масса тела. В условиях ИР, обусловленной во многом нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, происходит снижение утилизации глюкозы мышечной и жировой тканью. ИР печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией глюконеогенеза и гликогенолиза. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией, направленной на поддержание нормогликемии. Именно этот период заболевания представляется наиболее важным для предотвращения прогрессирующей потери инсулиносекреторного потенциала бета-клеток. В дальнейшем функция бета-клеток ухудшается примерно со скоростью 4–5% в год с момента установления диагноза. Механизм компенсаторной гиперинсулинемии утрачивается, и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к нарастающей гипергликемии.

Традиционный подход к лечению СД 2 типа включает диету и физические нагрузки, изменение образа жизни, обучение больных, фармакотерапию, а также профилактику и лечение диабетических осложнений [2, 3]. Бигуаниды – препараты первого выбора в терапии СД 2 – применяются в клинической практике более 50 лет [7, 8]. Бигуаниды растительного происхождения применялись в лечении СД еще в средние века. В настоящее время единственным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии больных СД 2, является метформин [4]. При этом, несмотря на то что метформин является единственным препаратом, улучшающим чувствительность тканей к инсулину, детальные механизмы его действия остаются до конца неясными.

Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью, процессов окисления жира, ингибированием продукции свободных жирных кислот (СЖК) и частично – усилением периферического захвата глюкозы [7, 8, 9]. Антигипергликемические эффекты метформина – результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину клеток печени, мышечной и жировой тканей. Несмотря на то что преобладающим механизмом действия метформина является его влияние на продукцию глюкозы печенью, благоприятный фармакологический профиль препарата, по-видимому, обусловлен комбинацией его эффектов на уровне всех трех тканей. В ряде плацебоконтролируемых исследований показано, что инсулинозависимое поглощение глюкозы под влиянием препарата повышается на 20–30% [2, 4, 10].

Антигипергликемическое действие метформина обеспечивается в основном за счет снижения продукции глюкозы печенью, которая в 2–3 раза повышена у больных СД 2 [11]. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных СД 2 крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов [12, 13, 5]. Очевидно, что важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа является достижение нормогликемии натощак. Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия метформина связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что приводит к снижению на 25–30% уровня гликемии натощак [7, 11]. Несколько механизмов ответственны за эти эффекты, при этом основное действие метформина осуществляется на уровне митохондрий гепатоцитов [14]. Подавляя клеточное дыхание, метформин ингибирует глюконеогенез и вызывает экспрессию транспортеров глюкозы с последующим улучшением ее утилизации клетками. Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу, играющую важную роль в инсулиновой сигнализации, в энергетическом обмене и метаболизме углеводов и жиров [15]. 

Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол, и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. Это происходит также вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов – пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [8, 11]. Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени. В изолированных гепатоцитах крыс препарат снижает внутриклеточную концентрацию АТФ, подавляет активность пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы и стимулирует конверсию пирувата в аланин [7, 11].

Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50% [7, 8]. В мышечной и жировой тканях метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, также наблюдается повышение их числа и аффинности. Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Эффекты метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез глюкозных транспортеров в клетке. Под его влиянием происходят стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [9, 10].

Метформин замедляет всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте и снижает аппетит, что способствует уменьшению постпрандиальной гликемии [10, 11]. Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз, как в состоянии насыщения, так и натощак. Интестинальные эффекты препарата вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных гликемических пиков, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Как результат, на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45% [4, 8].

Увеличение массы тела наблюдается у 90% больных СД 2, поэтому первоочередными задачами лечения являются снижение и поддержание нормального веса. На фоне терапии метформином у тучных пациентов с СД 2 часто наблюдается уменьшение или стабилизация массы тела [4, 7, 16]. Напротив, применение производных сульфонилмочевины обычно вызывает увеличение массы тела на 3–4 кг [3]. Принципиально важным является тот факт, что, повышая печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, метформин не оказывает прямого влияния на секрецию инсулина бета-клетками [8, 10]. Однако благодаря снижению глюкозотоксичности и липотоксичности препарат опосредованно улучшает секрецию инсулина и тем самым способствует сохранению функциональной активности бета-клеток [17]. Благодаря всем указанным эффектам метформина снижение уровня глюкозы происходит без риска гипогликемических состояний, что является несомненным преимуществом препарата.

При оценке эффективности метформина основным показателем является контроль гликемии, однако все большее значение приобретают и другие эффекты препарата, в том числе гиполипидемические и противовоспалительные [7, 8, 11]. Лечение препаратом оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов плазмы. На уровне жировой ткани метформин снижает окисление СЖК (на 10–30%), усиливая их реэстерификацию и подавляя липолиз. Напомним, что повышенная концентрация СЖК при СД 2 оказывает липотоксическое действие на бета-клетки. В скелетных мышцах избыток СЖК подавляет активность пируватдегидрогеназы, а также нарушает транспорт и фосфорилирование глюкозы. Повышенная концентрация СЖК на уровне печени стимулирует ранние этапы глюконеогенеза. Таким образом, снижая их концентрацию, метформин не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липо- и глюкозотоксичности [11, 17].

Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10–20%) и, как следствие, снижением печеночного синтеза и повышением клиренса ЛПОНП [7, 10]. Принципиально важно, что снижение поступления СЖК в печень, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождаются уменьшением отложения жира в этом органе [17]. Кроме того, метформин способствует увеличению концентрации ХС ЛПВП, уменьшает концентрацию хиломикронов и их остатков в постпрандиальный период.

Высокая распространенность сердечно-сосудистых факторов риска в популяции больных СД 2 свидетельствует, что снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности является одной из основных целей терапии заболевания [12, 13, 3]. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает рядом кардиопротективных эффектов (табл. 1). Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина у больных СД 2, явилось многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study, 1998). Результаты его показали, что применение метформина в отличие от лечения сульфонилмочевиной позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40% [18].

В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [2, 11]. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [8, 19]. Отдельно следует отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, предотвращая развитие атеросклероза на ранних стадиях, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды [7, 10]. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД 2. Сегодня в мире насчитывается свыше 300 млн человек с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Предварительный эпидемиологический анализ продемонстрировал, что к 2025 г. их число повысится до 500 млн человек [6]. Ежегодно примерно у 1,5–7,3% лиц с НТГ развивается СД 2, гликемия натощак 5,6 ммоль/л и более повышает риск перехода НТГ в СД 2 в 3,3 раза. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 у пациентов с НТГ, особенно у пациентов с индексом массы тела более 25 и высоким риском развития СД. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в день, отмечалось снижение риска развития СД 2 типа на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии [20].

За долгие годы применения в клинической практике метформин продемонстрировал высокую безопасность, обусловленную наличием в структуре двух метильных групп в положении N1, которые препятствуют образованию циклической структуры (рис. 1). Отсутствие длинных гидрофобных боковых цепей ограничивает способность к связыванию с клеточной мембраной и активное накопление внутри клетки, чем обусловлена низкая вероятность лактацидоза [11, 21].

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что метформин снижает уровень HbA1c на 0,6–2,4% [4, 7, 11]. Вариабельность степени снижения гликемии связана с исходным уровнем гликемии до инициации лечения метформином. Лечение препаратом начинают со стартовой дозы 500–850 мг, принимаемой во время ужина или перед сном. В дальнейшем доза препарата постепенно увеличивается на 500–850 мг каждые 7–14 дней. Максимальная рекомендованная доза составляет 2550–3000 мг/сут в режиме 2–3 приемов. Окончательный антигипергликемический эффект метформина развивается постепенно, как правило, через 3–4 недели после начала лечения. При правильном применении метформин редко вызывает побочные эффекты (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и характеризуется низким риском развития гипогликемии [7, 8, 11]. Во избежание таких явлений необходима постепенная титрация дозы препарата, а в некоторых случаях – и временное снижение дозы до предшествующей.

Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина. Идеальный пациент для инициации терапии метформином – это больной СД 2 с избыточным весом или ожирением и нормальной функцией почек (концентрация креатинина крови ниже 132 ммоль/л у мужчин и ниже 123 ммоль/л у женщин). Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения почечных функций (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин), печеночная недостаточность, гипоксические состояния любой этиологии, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. Временная отмена бигуанидов показана за 1–2 дня до рентгеноконтрастных исследований в связи с риском развития острой почечной недостаточности и за 5–7 дней до планируемых операций с общей анестезией (усиление гипоксии) [7, 8, 22]. С осторожностью метформин следует использовать у пожилых пациентов со сниженной массой тела. В этой популяции концентрация креатинина обманчиво низка, и ее падение не всегда отражает истинное снижение скорости гломерулярной фильтрации [9].

Отсутствие достижения целевого уровня НbА1с на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении функциональной активности бета-клеток. В этих случаях необходимо применение комбинации метформина и сахароснижающего препарата с другим механизмом действия. При комбинированной терапии метформин назначают с сульфонилмочевиной, меглитинидами, тиазолидиндионами, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии. Отдельно следует отметить, что эффективной терапевтической схемой является комбинация метформина и инсулина, поскольку значительно улучшается чувствительность тканей к инсулину, как результат, не увеличивается риск прибавки массы тела, суточная доза инсулина снижается в среднем на 17–30%, меньше риск развития гипогликемий.

Метформины, зарегистрированные в Российской Федерации, имеют не только различные дозировки, позволяющие индивидуально подбирать дозы пациентам, но и разные формы выпуска, повышающие эффективность препаратов и минимизирующие побочные эффекты. В 2005 г. в России был впервые зарегистрирован препарат метформина пролонгированного высвобождения Багомет® 850 мг производства компании «Лабораториос Баго С.А.», Аргентина. В 2010 г. в России была зарегистрирована еще одна дозировка этого препарата – Багомет® 1000 мг. При производстве препаратов Багомет® 850 мг и 1000 мг используется технология гидрофильной матрицы. Гидрофильная матрица – это гипромеллоза, или «искуcственная слеза». Между ее нитями диффузно расположены гранулы метформина. Когда такая таблетка попадает в желудочно-кишечный тракт, верхний гидрофильный слой приобретает гелеобразный вид, волокна гипромеллозы постепенно «расплетаются», освобождая гранулы метформина, который постепенно, слой за слоем, растворяется в кишечном содержимом.

Обеспечивая медленное высвобождение метформина и его устойчивые концентрации в плазме крови в течение 12 часов, эта лекарственная форма предоставляет возможность лучшего метаболического контроля с меньшей кратностью приема препарата, что увеличивает приверженность пациентов к лечению и его эффективность. Кроме того, это способствует улучшению абсорбции метформина из ЖКТ и минимизирует риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ. Меньшая кратность приема пролонгированного метформина при сохранении его эффективности позволяет сократить расходы на лечение пациентов СД 2 типа. Метформин медленного высвобождения не только позволяет эффективно лечить пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и делает терапию экономически целесообразной.

umedp.ru

Инсулиносенситайзеры – клиническая эффективность, безопасность, роль и варианты применения в клинической практике :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

А.Л. Терехова, А.В. Зилов

Кафедра эндокринологии ММА им И.М. Сеченова

XXI век – век технического прогресса, нанотехнологий, колоссального по темпу ритма жизни и фаст-фуда неизменно поставил перед медицинским сообществом необходимость решения ряда серьёзных проблем. К таким проблемам относятся неумолимо распространяющиеся по всему миру, особенно затрагивая развитые страны, ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа с сопутствующими им многочисленными метаболическими и функциональными нарушениями. Прежде всего, указанные патологические состояния способствуют быстрому развитию микро- и макрососудистых осложнений и требуют в связи с этим больших финансово-экономических затрат. Акцентируя внимание на актуальности проблемы СД 2 типа, приведём высказывание Пола Зиммета, директора Центра диабета ВОЗ и Международного института по исследованию диабета в Австрии – «Грядет глобальный цунами диабета, катастрофа, которая станет кризисом здравоохранения XXI столетия. Это может впервые за 200 лет снизить продолжительность жизни в глобальном масштабе». Все вышеприведённое диктует необходимость активного поиска и внедрения в клиническую практику новых подходов к управлению этим заболеванием и предотвращению его осложнений [1].В основе СД 2 типа лежат два центральных фактора: инсулинорезистентность и недостаточная функция b-клеток. Особенности течения заболевания и эффективность применяемой терапии определяются индивидуальным сочетанием этих двух основных причин. Единого мнения о том, какой из перечисленных факторов является первичным в патогенезе СД 2 типа, нет. Тем не менее, исследования последних лет подтверждают первичность инсулинорезистентности [2].В настоящее время существуют немедикаментозные и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К первым относятся низкокалорийная диета и физические нагрузки – опора, на которой базируется лечение всех больных с СД 2 типа. Следование указанным предписаниям – постепенное снижение массы тела и повышение физической активности у мотивированных пациентов может резко повысить чувствительность к инсулину. Тем не менее у тучных больных в силу значительной выраженности инсулинорезистентности указанных мер чаще оказывается недостаточно. Тогда возникает необходимость применения фармакологических методов. С середины XX века фармацевтическая промышленность работает над созданием препаратов, устраняющих инсулинорезистентность. Первым лекарственным средством, доказавшим свою эффективность и безопасность и заслужившим признание специалистов, стал метформин из группы бигуанидов.Метформин (Сиофор, Berlin-Chemie/Menarini, Германия) является наиболее изученным и широко используемым препаратом на протяжении пяти десятилетий. На сегодняшний день многочисленные клинические испытания позволили оценить его терапевтическую значимость и расширить круг показаний к назначению. Метформин улучшает чувствительность тканей к инсулину за счёт влияния на инсулиновые рецепторы, увеличивая их количество на мембранах клеток, повышая скорость фосфорилирования ферментов, передающих сигнал, а также уменьшения экспрессии ферментов глюконеогенеза и симпатической активности. Доказано его влияние на выраженность компенсаторной гиперинсулинемии (базальной, стимулированной), продукцию глюкозы печенью, а также усиление утилизации глюкозы тканями-мишенями. Метформин обладает анорексигенным действием, способностью замедлять всасывание белков и жиров, что приводит к снижению массы тела. Препарат несколько усиливает анаэробный гликолиз в тонком кишечнике. Значительный вклад в кардиопротективное действие метформина вносит его влияние на метаболизм свободных жирных кислот (СЖК) и липидов. Препарат уменьшает уровень СЖК и их окисление в тканях, уровень ТГ и ЛПОНП, снижается также уровень общего холестерина и ЛПНП. Метформин может также снижать проникновение липидов в клеточные и внеклеточные компоненты атероматозных бляшек и снижать сосудистую пролиферацию в гладкой мускулатуре при экспериментах на клеточной культуре. Подтверждено положительное воздействие на функцию эндотелия и диастолическую дисфункцию. Кроме того, есть данные, что метформин снижает окислительный стресс и агрегацию тромбоцитов, риск тромбообразования.Как известно, основной точкой приложения данного препарата является чувствительность к действию инсулина на уровне печени. Метформин – единственный пероральный гипогликемизирующий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в два раза. В результате происходит снижение глюкозы в крови не только натощак, но и базального уровня без риска развития гипогликемических состояний, что играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа. Комплексное влияние метформина на метаболизм глюкозы обусловлено тремя основными механизмами: уменьшением продукции глюкозы печенью, улучшением утилизации глюкозы тканями и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. Благодаря этим эффектам, а также дополнительным ангиопротекторным свойствам, метформин – единственный препарат, который, по данным UKPDS, снижает у пациентов с СД 2 типа риск смертности от инфаркта миокарда на 39 %, инсульта – на 41 %. При лечении метформином ускоряется утилизация глюкозы инсулинзависимыми тканями, что обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также стимуляцией синтеза белков-транспортёров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском усиления гиперинсулинемии, а значит, не усугубляет нарушения в сосудистой стенке и нарастания массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы тела у больных с ожирением.Безопасность применения метформина доказана как клиническими исследованиями, так и многолетним успешным применением в лечении сахарного диабета. В 2006 г. опубликовано Согласованное Постановление Американской Диабетической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета, касающееся управления гипергликемией при СД 2 типа. По мнению экспертов, принимавших участие в разработке Согласованного Постановления, в связи с тем, что изменение образа жизни не позволяет удерживать метаболический контроль на длительной основе, на первом этапе одномоментно должен назначаться Метформин, практически на этапе установления диагноза. По их мнению, Метформин рекомендуется применять на начальных этапах фармакологического лечения, в случае отсутствия специальных противопоказаний, в связи с его влиянием на уровень гликемии, отсутствием прибавки массы тела и гипогликемии, низким уровнем побочных эффектов, хорошей переносимостью и относительно низкой стоимостью. Таким образом, в настоящее время Метформин является препаратом выбора в лечении СД 2 типа как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемизирующими средствами.Метформин позволяет решить поставленную задачу по снижению инсулинорезистентности, воздействуя на ткани печени, тем самым, уменьшая активность протекающих там процессов гликогенолиза и глюконеогенеза и в меньшей степени влияя на инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани. В конце 90-х гг. появилась принципиально новая группа лекарственных препаратов, способствующая решению этого вопроса [3].Такой группой стали тиазолидиндионы, или глитазоны. Они являются синтетическими агонистами гамма-рецепторов, активируемых пероксизмальным пролифератором (PPAR-гамма). Активирование PPAR-γ сопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, участвующие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, свёртывающей системы и воспалительного ответа организма. В результате увеличивается активность транспортёров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), глюкокиназы, липопротеинлипазы и других ферментов, активируется липогенез в жировых клетках, уменьшается поступление свободных жирных кислот в другие ткани, снижается возможность развития инсулинорезистентности в мышцах и печени. Тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистентность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. Кроме того, глитазоны обладают способностью сохранять функциональную активность b-клеток поджелудочной железы, то есть способностью осуществлять профилактику СД 2 типа, что ставит их на ступень выше других сахароснижающих препаратов.В России зарегистрировано два оригинальных препарата из рассматриваемой группы – росиглитазон и пиоглитазон. Наибольшее распространение получил росиглитазон, который используется во всем мире уже на протяжении многих лет. Многочисленные клинические исследования, в т. ч. такие масштабные, как ADOPT, DREAM, RECORD, оценивали клиническую эффективность данного препарата, определяемую на основании влияния на гликемический контроль. Результаты многих исследований продемонстрировали достоверное улучшение параметров углеводного обмена, снижение уровня гликированного гемоглобина, значительное улучшение чувствительности к инсулину по сравнению с другими ПССП и даже способность тиазолидиндионов играть позитивную роль в сохранении функции b-клеток. Однако данные клинические испытания не определяли влияние указанных препаратов на микро- и макроваскулярные осложнения сахарного диабета, включая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. А тем временем, влияние любого сахароснижающего средства на сердечно-сосудистые исходы особенно важно, потому что более 65 % всех смертей у пациентов с сахарным диабетом обусловлено сердечно-сосудистыми причинами. Кроме того, известно, что способность лекарственного препарата улучшать гликемический контроль совершенно не обязательно определяет также и его способность снижать риск осложнений сахарного диабета, во всяком случае макроваскулярных [4]. Таким образом, возможность использования такого суррогатного параметра, как уровень гликемии, в оценке влияния антидиабетического препарата на долгосрочный прогноз и риск кардиоваскулярные осложнений, представляется крайне сомнительной. Тем не менее, до определённого момента именно исходя из подобных показателей (изменение гликемического контроля, липидного профиля сыворотки, уровня антиоксидантов и др.) проистекали выводы о безопасности применения росиглитазона и благоприятном влиянии его на сердечно-сосудистые исходы. В этой связи данные мета-анализа «Влияние росиглитазона на риск развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин», представленные E. Nissen и K. Wolski в мае 2007 г. [5], всколыхнули медицинскую общественность и вызвали подъём научного интереса к рассматриваемой проблеме.В своей работе E. Nissen и K. Wolski [5] проанализировали 42 исследования, соответствовавших следующим критериям включения: продолжительность более 24 недель, наличие контрольной группы лиц, не получавших росиглитазон, и регистрация за время испытания, по крайней мере, одного инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин. В мета-анализ вошли и такие крупные исследования, как ADOPT, DREAM. Все пациенты, принимавшие росиглитазон, были объединены в одну группу, контрольная же группа была представлена больными, получавшими любой другой сахароснижающий препарат (метформин, препарат сульфонилмочевины, инсулин) или плацебо. Средний возраст пациентов обеих групп был менее 57 лет, по численности умеренно преобладали мужчины, исходный уровень гликированного гемоглобина составлял около 8,2 %. Поскольку количество кардиоваскулярных событий, зарегистрированных во многих исследованиях, было крайне небольшим, относительный риск и 95 % доверительный интервал оценивался путём применения метода Пето. Данные мета-анализа показали, что применение росиглитазона ассоциируется с достоверным увеличением риска развития инфаркта миокарда (коэффициент вероятности – 1,43; 95 % доверительный интервал 1,03-1,98; Р = 0,03) и риска смерти от сердечно-сосудистых причин (коэффициент вероятности 1,64; 95 % доверительный интервал 0,98-2,74), не достигшего, однако, уровня статистической значимости (P = 0,06). Сопоставление полученных коэффициентов вероятности с плацебо подтверждает, что выявленное повышение риска на фоне приёма росиглитазона не является следствием протективных эффектов активных препаратов из группы сравнения. Механизм, лежащий в основе увеличения частоты развития инфаркта миокарда и смерти от кардиоваскулярных причин, остаётся неясным. Между тем, одним из потенциально способствующих этому факторов может быть неблагоприятное влияние росиглитазона на липидный профиль. Так, согласно информации, предоставленной компанией производителем в описании лекарственного препарата, среднее повышение уровня ЛПНП-ХС на фоне 26-недельного курса терапии росиглитазоном в дозе 8 мг/сутки составляет 18,6 % [6], что может вносить существенный вклад в развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Известно также, что росиглитазон и другие тиазолидиндионы учащают и ускоряют развитие застойной сердечной недостаточности, обусловленной задержкой жидкости и увеличением ОЦК. Вероятно, перегрузка объёмом левого желудочка повышает потребность миокарда в кислороде, что у предрасположенных лиц может провоцировать ишемию [7]. Однако все вышеперечисленное является лишь логическим предположением, поскольку знание механизма действия лекарственного препарата отнюдь не позволяет составить представление обо всех его благоприятных и неблагоприятных эффектах и напротив.Отдельного внимания заслуживают исследования, оценивающие роль тиазолидиндионов в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности.Ретроспективное когортное исследование, представленное Thomas E. Delea, John S. Edelsberg, May Hagiwara и соавт. [8], сообщает о том, что применение тиазолидиндионов ассоциируется с 60 % относительным увеличением риска развития новых случаев сердечной недостаточности (уровень риска – 1,76; доверительный интервал 1,43-2,18; Р В одной из публикаций журнала Watch General Medicine от 18.11.2003 г. Allan S. Brett [9] представил результаты другого ретроспективного исследования, целью которого также являлось установление причинно-следственной связи между применением тиазолидиндионов и развитием новых случаев сердечной недостаточности. В исследование вошли 5441 пациент с СД 2 типа, принимавший препарат из группы тиазолидиндионов и 28 103 пациента, получавших другую сахароснижающую терапию (контрольная группа). Согласно полученным данным, за период наблюдения, составивший в среднем 9 мес., новые случаи регистрировались чаще в группе глитазонов (2,3 %) при сопоставлении с контрольной (1,4 %). Кроме того, как и в предыдущем исследовании, значимый риск (уровень риска 1,76) сохранялся у лиц пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.Сходные данные были получены в проспективном, когортном исследовании A. Karter и соавт. [10], изучавшем частоту впервые развившейся сердечной недостаточности на фоне терапии пиоглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не получавших до этого момента никаких сахароснижающих препаратов. По результатам исследования у 74 (0,2 %) из 24 973 пациентов без предшествующих проявлений сердечной недостаточности, принимавших пиоглитазон, был зарегистрирован первый подобный эпизод, а у 69 (3,5 %) из 1964 больных с отягощённым анамнезом по указанному патологическому состоянию на фоне пиоглитазона оно развилось повторно. По сравнению с контрольной группой, уровень риска составил 1,8.В рамках обсуждения последних публикаций, посвящённых росиглитазону, целесообразно также остановиться на мета-анализе, который был представлен Dr. Bernd Richter в июле 2007 г. [11]. В обзоре проанализированы данные 18 опубликованных исследований при участии 3888 пациентов с СД 2 типа, средняя продолжительность приёма росиглитазона составила 26 недель. По результатам работы параметры углеводного обмена на фоне терапии росиглитазоном, оценивавшиеся по уровню гликированного гемоглобина, не продемонстрировали достоверных отличий от таковых при применении других сахароснижающих препаратов. Серьёзные побочные эффекты при терапии росиглитазоном регистрировались чаще (6 %), чем в контрольной группе. Так, по данным 9 (4739 пациентов) из 18 представленных исследований, развитие отёчного синдрома отмечено у 287 больных, принимавших росиглитазон, при 134 случаях в группе сравнения (коэффициент вероятности – 2,27; 95 % доверительный интервал 1,83-2,81). В исследовании ADOPT продемонстрирована большая частота переломов у женщин на фоне терапии росиглитазоном, чем при назначении метформина или глибенкламида [12]. При оценке риска кардиоваскулярных событий, общей и сердечно-сосудистой смертности авторы не выявили достоверных отличий между группой росиглитазона и контрольной, однако при этом все коэффициенты вероятности указывают на повышение риска указанных состояний в первой группе. Таким образом, не получено очевидных данных о каких-либо преимуществах данного антидиабетического препарата перед другими, поскольку такие побочные эффекты как отёки, переломы и возможное повышение риска развития инфаркта миокарда заставляет клинициста крайне осторожно относиться к назначению указанного препарата. В связи с вышеизложенным, очевидно, что отношение риска и пользы применения росиглитазона у пациентов с СД 2 типа требует скорейшего пересмотра с оценкой в качестве конечных точек «твердых критериев» (клинических событий и смертности). Между тем, учитывая уже имеющуюся доказательную базу в отношении опасных эффектов данного препарата, проведение дальнейших исследований представляется сомнительным с позиций этики.Обращаясь ко второму препарату из группы тиазолидиндионов – пиоглитазону, приведём результаты недавно завершённого крупного многоцентрового двойного-слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования PROactive [13]. В исследовании приняли участие 5238 пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистым заболеваниями, получавшие пиоглитазон или плацебо в дополнение к своей исходной сахароснижающей терапии. Пациенты, перенесшие в анамнезе инфаркт миокарда (n = 2445), были дополнительно объединены в подгруппу, для которой исследователи предварительно задали и определили несколько составных конечных точек. По результатам исследования не зарегистрирована достоверная разница в скорости развития кардиоваскулярных событий или смерти (первичные конечные точки) между двумя группами, однако при анализе дополнительных точек в обозначенной подгруппе выявлено достоверное снижение риска повторного инфаркта миокарда (5,3 % в сравнении с 7,2 %; р = 0,0453) и в целом острого коронарного синдрома (уровень риска 0,63; р = 0,035) среди пациентов, получавших терапию пиоглитазоном. И хотя в упоминавшейся подгруппе достоверно чаще регистрировалось развитие сердечной недостаточности на фоне лечения пиоглитазоном (13,5 % в сравнении с 9,6 %; р = 0,003), увеличение смертности по причине возникшей недостаточности кровообращения при этом не обладало достаточным уровнем доказательности (1,4 % по сравнению с 0,9 %; р = 0,283). Полученные результаты в целом выглядят довольно обнадеживающе, пока не возникает вопрос: «Насколько необходимо клиницисту, планируя коррекцию сахароснижающей терапии у пациента с СД 2 типа и перенесённым инфарктом миокарда, а, вероятно, и другими сопутствующими кардиологическими проблемами, назначать препарат, не имеющий преимуществ по антигипергликемическому действию, и достоверно увеличивающий риск развития, пусть и нефатальной, но недостаточности кровообращения, при наличии более безопасных альтернатив?». При рассмотрении ситуации в подобном ключе использование пиоглитазона и, тем более, росиглитазона у данного контингента больных представляется неоправданным с позиций сопоставления риска и пользы.Остановимся ещё на одном важном побочном эффекте тиазолидиндионов – остеопорозе. Исследования на грызунах выявили, что причиной снижения минеральной плотности костной ткани является нарушение процесса функционирования остеобластов. Воздействие глитазонов на PPAR-g рецепторы стволовых клеток костного мозга приводит к торможению их дифференцировки в остеобласты и остеоциты, и в то же время к усиленному их превращению в зрелые адипоциты; активирующее влияние тиазолидиндионов на остеокласты через PPAR-γ рецепторы не доказано [14]. По некоторым данным, снижение костеобразования связывают также с преждевременным апоптозом остеобластов и остеоцитов в костном мозге. В настоящее время в мире возрастает число публикаций, сообщающих о негативном влиянии глитазонов на костную ткань [15]. По результатам крупного исследования ADOPT [16] зарегистрировано увеличение риска переломов у женщин, получавших росиглитазон. Средний возраст женщин в исследовании (n = 4360) составлял 57 ± 4 года, относительный риск развития переломов на фоне приёма росиглитазона – 2,18 (CI 1,52-3,13), при этом среди мужчин в указанной группе относительный риск данного осложнения составил 1,18 (CI 0,77-1,8). В марте 2007 г. Такеда представила результаты анализа своей базы данных [7], включавшей 24 000 человеко-лет, в отношении риска переломов при терапии пиоглитазоном. Среди женщин частота развития данного осложнения: 1,9 на 100 человеко-лет в группе пиоглитазона и 1,1 на 100 человеко-лет в группе плацебо и других активных сахароснижающих средств. Соответствующие данные в обеих группах у мужчин не имели статистически значимых отличий. Важным дополнением к имевшейся информации стали данные рандомизированного контролируемого исследования A. Grey и соавт. [18], опубликованного в январе 2007 г. Исследование включало 50 женщин без диабета и остеопороза, которые в течение 14 недель принимали росиглитазон в дозе 8 мг в сутки или плацебо. В исходе зарегистрировано достоверное снижение минеральной плотности костной ткани бедра в группе росиглитазона (-1,9 % – росиглитазон в сравнении с -0,2 % плацебо), кроме того, отмечено уменьшение уровня маркеров костеобразования (с -8 до -13 %) при неизменном уровне маркеров костной резорбции. Согласно результатам исследования S. Yaturu и соавт. [19], сравнивавшего изменение минеральной плотности костной ткани в течение 16 месяцев у 160 пожилых мужчин (средний возраст 68 лет) на фоне терапии росиглитазоном (n = 32) и без неё (n = 128). Потеря костной массы в первой группе была значительно быстрее, что в целом, отражает негативное влияние глитазонов на костную ткань и у мужчин. Однако все же информации недостаточно, и это диктует необходимость в проведении рандомизированных клинических исследований для точной оценки характера изменений костной ткани под действием тиазолидиндионов. При этом довольно значимая потеря костной массы у женщин, в т. ч., и не страдающих сахарным диабетом, на фоне указанной терапии не вызывает сомнений.В заключение хотелось бы остановиться ещё на некоторых свойствах пиоглитазона.По данным литературных источников и материалам клинических исследований, препарат демонстрирует способность отдалять развитие сахарного диабета и замедлять его прогрессирование до формирования сердечно-сосудистых осложнений [20, 21] благодаря уменьшению инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина, протекции β-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен (в отличие от росиглитазона) – повышение ЛПВП-ХС, снижение триглицеридов, индекса атерогенности [22].В 2006 г. опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования применения пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом. На фоне терапии пиоглитазоном и соблюдения диеты в сравнении с режимом «плацебо + диета» отмечено достоверное улучшение гликемического контроля (р Интересными, на наш взгляд, представляются попытки применения пиоглитазона в неврологии. В настоящее время имеются немногочисленные данные об эффективном использовании пиоглитазона для лечения болезни Альцгеймера [24]. В рамках небольшого когортного исследования [25] проводилось изучение влияния приёма пиоглитазона 30-60 мг в сутки в течение 3-4 месяцев на ряд поведенческих категорий у 25 детей (средний возраст 7,9 + 0,7 лет), страдающих аутизмом. По итогам работы побочных эффектов действия препарата отмечено не было, кроме того, зарегистрировано значительное улучшение по четырём из пяти изучавшихся поведенческих категорий – раздражительность, гиперактивность, стереотипия и летаргия. Полученный результат дает хороший потенциал для дальнейших клинических и научных разработок в этой области.За период подготовки статьи к печати на обсуждение медицинской общественности было представлено ещё одно исследование, опубликованное 12 декабря 2007 г. в Journal of the American Medical Association [27], целью которого в первую очередь было определение безопасности применения тиазолидиндионов в клинической практике. Коллектив авторов, возглавляемый Dr. Lorraine Lipscombe, обратил внимание, что имевшиеся к настоящему моменту времени данные на указанную тему были получены в клинических испытаниях с участием пациентов не старше 65 лет и, таким образом, не до конца ясным оставалось то, насколько эти результаты могли быть спроецированы на популяцию в целом, в которой около 40 % численности больных с СД 2 типа составляют лица старше 65 лет. В связи с этим проведённое популяционное ретроспективное когортное исследование по типу случай-контроль продолжительностью в среднем 3,8 лет включало 159 026 пациентов с СД 2 типа в возрасте 66 лет и старше, получавших терапию препаратом из группы тиазолидиндионов или другими пероральными сахароснижающими препаратами. Результаты испытания, которые во многом повторяли полученные в упоминавшихся ранее 4 мета-анализах, продемонстрировали достоверное увеличение риска развития застойной сердечной недостаточности (абсолютное число случаев – 78, коэффициент вероятности – 1,60; 95 % доверительный интервал 1,21-2,10; Р Через некоторое время после публикации данных вышеуказанного испытания в декабре 2007 г. FDA выпустило дополнение к инструкции применения росиглитазона, в котором регламентировалось ограничение назначения препарата пациентам с СД 2 типа, декретированным по сердечно-сосудистой патологии.Заключение. Подводя итог изложенному материалу, хочется расставить основные акценты. Тиазолидиндионы – «принципиально новая, перспективная, высокоэффективная группа сахароснижающих препаратов», как говорили о ней с момента её появления на мировом фармацевтическом рынке в 1999 г. Однако ещё до выпуска в продажу росиглитазона по результатам исследования, включавшего 2500 пациентов, имелись настораживающие данные об относительном риске развития инфаркта миокарда и других ишемических событий на фоне его приёма, составившем 1,8. Это должно было послужить стимулом к проведению дополнительных предварительных научных и клинических изысканий в этой области, тем не менее, препарат всё же был выпущен на рынок лекарственных средств и достаточно быстро, за счёт обсуждавшихся преимуществ, укрепил свои позиции в ряду широко назначаемых таблетированных сахароснижающих препаратов. Несколько позднее вошел в клиническую практику пиоглитазон (Актос). Постепенно появлялась и накапливалась новая информация относительно эффективности и безопасности данных лекарственных средств. Результаты проведённых многочисленных клинических исследований и мета-анализов в настоящее время заставляют иначе взглянуть на препараты рассматриваемой группы. Высокий риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушений липидного обмена, остеопороза должен заставить практического врача задуматься над соотношением риска и пользы при назначения росиглитазона. Несколько в более выгодном свете предстает пиоглитазон с его снижением риска повторных инфарктов миокарда, положительным влиянием на липидный обмен, профилактику СД 2 типа, коррекцию нарушений при неалкогольном стеатогепатозе. Тем не менее, целесообразность и рациональность применения препаратов с более высоким риском осложнений и практически равнозначной эффективностью в сравнении с другими сахароснижающими средствами, крайне сомнительна. В связи с этим проведение дальнейших научных исследований в данной области представляет этическую проблему. Изучение использования, в частности пиоглитазона, в других областях медицины с учётом уже установленных неблагоприятных воздействий на организм, может дать новую жизнь лекарственному препарату, возможно, в совершенно ином качестве.

Литература1. Демидова Т.Ю. Роль и место авандии в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа // Диабет. Образ жизни. 2006; 2: 29.2. Дедов И., Балаболкин М. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа и медикаментозная возможность её преодоления // Врач. 2006; 11: 3-63. Петунина Н.А., Дорофеева Л.Г., Анциферов М.Б. Роль росиглитазона (Авандии) в лечении сахарного диабета 2 типа // Фарматека. 2006; 17: 49-52.4. Steven Nissen and Robert Califf. A Conversation About Rosiglitazone Medscape Diabetes&Endocrinology 2007; 2007 Medscape Posted 08/21/2007.5. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. // The new Englfnd journal of medicine. 2007; 14: 356.6. Avandia (rosiglitazone maleate) tab lets: prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2007(package insert). (Accessed May 18, 2007 at http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/ 021071s023lbl.pdf.)7. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus al. statement from the American Heart Association and American Diabetes Associaintion: October 7, 2003. Circulation 2003; Care108:2941-8. 2001;24:973.]8. Use of Thiazolidinediones and Risk of Heart Failure in People With Type 2 Diabetes_ A retrospective cohort study. Delea et al. 26: 11: 2983.9. Glitazone Drugs and Heart Failure – Be Careful Journal Watch General Medicine November 18, 2003 10. Karter AJ, Liu JY, Moffet HH, et al. Pioglitazone utilization and congestive heart failure among diabetic patients initiating new diabetes therapies. Presented by Karter AJ at: The American Diabetes Association and American Heart Associations’ Working Group on Glitazones and Heart Disease; July 2002; Chicago, Ill.11. A new Cochrane review of rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline [GSK]) in the Cochrane Database of Systematic Reviews, was led by Dr Bernd Richter July 2007; 18.12. Петунина Н.А., Анциферов М.Б. Длительный контроль гликемии возможен. Результаты исследования ADOPT // Фарматека. 2007; 11: 60-6413. Hiralal et al. Does pioglitazone prevent macrovascular events in patients with type 2 diabetes // Canadian Medical Association Journal. 1990; 174: 8.14. Pioglitazone Beneficial in Diabetes Patients With Previous MI? Heartwire 2007. Medscape.15. Schwartz et al. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 91: 9: 3349.16. Thiazolidinedione Therapy Gets Complicated_ Is bone loss the price of improved insulin resistance Schwartz and Sellmeyer // Diabetes Care. 30: 6:1670.17. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P. Kravitz B.G., Lachin J.M., O’Neill M.C., Zinman B, Viberti G. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N Engl J Med. 2006; 355: 2427-2443.18. Takeda: Observation of an increased incidence of fractures in female patients who received long-term treatment with ACTOS (pioglitazone HCl) tablets for type 2 diabetes mellitus (Letter to Health Care Providers), March 2007.19. Grey A., Bolland M., Gamble G., Wattie D., Horne A., Davidson J., Reid IR. The peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial // J Clin Endocrinol Metab 92:1305-1310, 2007.20. Yaturu S., Bryant B., Jain S. Thiazolidinediones treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men // Diabetes Care. 2007; Mar; 15; [Epub ahead of print].21. Effect of Pioglitazone on Pancreatic bв-cell function and diabetes risk in hispanic Women With Prior Gestational Diabetes. Anny H. Xiang, Ruth K. Peters, Siri L. Kjos, Aura Marroquin, Jose Goico, Cesar Ochoa, Miwa Kawakubo, and Thomas A. Buchana // Diabetes. 2006; February; 55: 2: 517-522. 22. From Prediabetes to Diabetes to Cardiovascular Complications: Is the Progression Preventable? – Medscape, 5/31/07.23. PROactive: Pioglitazone Reduces Recurrent Stroke in Patients with Diabetes – Medscape, 9/4/0624. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2006 Nov; 30; 355: 22: 2297-307.25. Diabetes Drug Shows Promise in treating Alzheimer’s – Doctor’s Guide, 7/17/06.26. Marvin Boris, Claudia C. Kaiser, Allan Goldblatt, Michael W. Elice, Stephen M. Edelson, James B. Adams, Douglas L. Feinstein Effect of pioglitazone treatment on behavioral symptoms in autistic children // J Neuroinflammation. 2007; 4: 3.27. Further Evidence of CV Harm With Rosiglitasone – Medscape, 12/13/07.

t-pacient.ru

ФАРМАТЕКА » Авандия (росиглитазон) – современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2



Авандия (росиглитазон) – современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2

М.Б. Анциферов, Л.Г. Дорофеева

Авандия (росиглитазон) – современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2Среди пероральных сахаропонижающих средств, применяющихся для лечения сахарного диабета типа 2, особое место занимают тиазолидиндионы, представителем которых является Авандия (росиглитазон), обладающая значительной терапевтической эффективностью. Главные эффекты Авандии – уменьшение инсулинорезистентности, снижение уровней глюкозы натощак и после пищевой нагрузки, гиполипидемический эффект, предупреждение или торможение развития сосудистых осложнений. Кроме того, Авандия улучшает функцию бета-клеток, что потенциально может замедлить прогрессирование заболевания. Побочные эффекты Авандии минимальны, гепатотоксичность практически отсутствует. Применение Авандии открывает новые возможности лечения сахарного диабета типа 2 и его осложнений.

Литература

  1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Майоров А.Ю. и др. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа // Руководство для врачей “Сахарный диабет”. М., 2003. С. 133–150.
  2. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, et al. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 1995;83:835–39.
  3. Reaven GM, Chen YD. Role of abnormal free fatty acid metabolism in the development of non-insulindependent diabetes mellitus. Am J Med 1988;85(5A):106–12.
  4. Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, B, et al. Free fatty acid-induced insulin resistanceis associated with activation of protein kinase C and alterations in the insulin signaling cascade. Diabetes 1999;48:1270–74.
  5. Unger RH, Orci L. Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders. FASEB J 2001;15:312–21.
  6. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: current clinical evidence. Drugs 2003;63:1373–405.
  7. O’Moore-Sullivan TM, Prins JB. Thiazolidinediones and type 2 diabetes: new drugs for an old disease. Med J Aust 2002;176:381–86.
  8. Ovalle F, Bell DSH. Clinical evidence of thiazolidinedione – induced improvement of pancreatic Bcell function in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2002;4:56–59.
  9. Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N, et al. Inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3452–56.
  10. Plummer EV, Lawson M, Domb A, et al. Effects of treatment with rosiglitazone on myocardial blood flow (MBF) in type 2 diabetes (DM2) [abstract]. Diabetes 2002;51(suppl. 2): A161–A162.
  11. The National Institute for Clinical Excellence: The clinical and cost-effectiveness of pioglitazone and rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes. Available at: http://www.nice.org.uk/pdf/ HTA_Diabetes_Glitazones.pdf. Accessed March 16, 2004.
  12. Fonseca VA, Reynolds T, Hemphill D, et al. Effect of troglitazone on fibrinolysis and activated coagulation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complications 1998;12:181–86.
  13. Patel J, Weston WM, Hemyari P. Rosiglitazone (RSG) decreases insulin resistance (IR) and improves beta-cell function (BCF) in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrine Society 81st Annual Meeting: Program and Abstracts 1999; 470: P3–153.
  14. Jones NP, Mather R, Owen S, et al. Long-term efficacy of rosiglitazone as monotherapy or in combination with metformin. Diabetologia 2000;43(Suppl. 1):A192.
  15. Carey DG, Cowin GJ, Galloway GJ, et al. Rosiglitazone increases insulin sensitivity and reduces factors associated with insulin resistance in type 2 diabetics. Diabetes Research and Clinical Practice 2000;50(suppl. 1):S64.
  16. Zinman B. PPAR agonists in type 2 diabetes: how far have we come in ‘preventing the inevitable’? A review of the metabolic effects of rosiglitazone. Diabetes, Obesity, Metabolism 2001; 3 (suppl. 1):S34–S43.
  17. Fonseca VA, Biswas N, Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) effectively reduces hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48(suppl. 1):A100.
  18. Gomis R, Jones NP, Vallance SE, et al. Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combined with sulfonylureas in type 2 diabetes (T2D). Diabetes 1999;48(suppl. 1):A63.
  19. Raskin P, Dole JF, Rappaport EB. Rosiglitazone improves glycemic control in poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes (T2D). Diabetes 1999;48(suppl. 1):A94.
  20. Thomas JC, Taylor KB. Effects of thiazolidinediones on lipoprotein subclasses in patients who are insulin resistant. Diabetes 2001;50(suppl. 2): A455.
  21. Bakogianni MC, Kalofoutis CA, Skenderi KI, et al. Clinical evaluation of plasma highdensity lipoprotein subfractions (HDL2, HDL3) in non-insulin-dependent diabetics with coronary artery disease. Journal of Diabetes and Its Complications 2001;15:265–69.
  22. Brunzell J, Cohen BR, Kreider M, et al. Rosiglitazone favorably affects LDL-C and HDL-C heterogeneity in type 2 diabetes. Diabetes 2001; 50(suppl. 2):A141.
  23. Lewin AJ, Kipnes MS, Meneghini LF, et al. Simvastatin/Thiazolidinedione Study Group: Simvastatin/Thiazolidinedione Study Group: Effects of simvastatin on the lipid profile and attainment of low-density lipoprotein cholesterol goals when added to thiazolidinedione therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2004;26:379–89.
  24. Widlansky ME, Gokce N, Keaney JF Jr, et al. The clinical implications of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;42:1149–60.
  25. Hopfner RL, Gopalakrishnan V. Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications. Diabetologia 1999;42:1383–94.
  26. Bakris G, Weston WM, Rappaport EB, et al. Rosiglitazone produces long-term reductions in urinary albumin excretion in type 2 diabetes. Diabetologia 1999;42(suppl. 1):A230.
  27. Diep QN, El Mabrouk M, Cohn JS, et al. Structure, endothelial function, cell growth, and inflammation in blood vessels of angiotensin II-infused rats: role of peroxisome proliferator-activated receptor. Circulation 2002;105:2296–02.
  28. Schiffrin EL, Amiri F, Benkirane K, et al. Peroxisome proliferator-activated receptors: vascular and cardiac effects in hypertension. Hypertension 2003;42:664–68.
  29. Simonson DC. Etiology and prevalence of hypertension in diabetic patients. Diabetes Care 1988;11:821–27. Tribution of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22:288–293. Erratum in Diabetes Care.
  30. St. John Sutton MS, Dole JF, Rappaport EB. Rosiglitazone does not adversely affect cardiac structure or function in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999;48(suppl. 1):A102.
  31. Kawasaki J, Hirano K, Nishimura J, et al. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery. Circulation 1998;98:2446–52.
  32. Song J, Walsh MF, Igwe R, et al. Troglitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cell Ca2+ currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes 1997;46: 659–64.
  33. Satoh H, Tsukamoto K, Hashimoto Y, et al. Thiazolidinediones suppress endothelin-1 secretion from bovine vascular endothelial cells: a new possible role of PPAR_ on vascular endothelial function. Biochem Biophys Res Commun 1999; 254:757–63.
  34. Lebovitz HE, Kreider M, Freed MI. Evaluation of liver function in type 2 diabetic patients during clinical trials: evidence that rosiglitazone does not cause hepatic dysfunction. Diabetes Care 2002;25:815–21.
  35. Salzman A, Patel J. Rosiglitazone therapy is not associated with hepatotoxicity. Diabetes 1999;48(suppl. 1):A95.
  36. Lebovitz HE, Salzman A. Rosiglitazone liver safety update. Diabetes 2000;49(suppl. 1):A39.
  37. Scheen AJ, Luyckx FH. Nonalcoholic steatohepatitis and insulin resistance: interface between gastroenterologists and endocrinologists. Acta Clin Belg 2003;58:81–91.
  38. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–65.
  39. Kelly IE, Han TS, Walsh K, et al. Effects of a thiazolidinedione compound on body fat and fat distribution of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22:288–93.
  40. Nakamura T, Funahashi T, Yamashita S, et al. Thiazolidinedione derivative improves fat distribution and multiple risk factors in subjects with visceral fat accumulation – double-blind placebo-controlled trial. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:181–90.
  41. Wajchenberg BL, Giannella-Neto D, da Silva MER, et al. Depot-specific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome. Horm Metab Res 2002;34:616–21, 2002;25: 1737–43.
  42. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003;108:2941–48.
  43. Инструкция по медицинскому применению препарата Авандия. Регистрационный номер: П № 013617/01-2003.
Бионика Медиа

{"loading":"\u0417\u0430\u0433\u0440\u0443\u0437\u043a\u0430...","close":"\u0417\u0430\u043a\u0440\u044b\u0442\u044c","yes":"\u0414\u0430","no":"\u041d\u0435\u0442","proceed":"\u041f\u0440\u043e\u0434\u043e\u043b\u0436\u0438\u0442\u044c","conf_del":"\u0412\u044b \u0434\u0435\u0439\u0441\u0442\u0432\u0438\u0442\u0435\u043b\u044c\u043d\u043e \u0445\u043e\u0442\u0438\u0442\u0435 \u0443\u0434\u0430\u043b\u0438\u0442\u044c","cancel":"\u041e\u0442\u043c\u0435\u043d\u0438\u0442\u044c"}

pharmateca.ru

Метод. КФ №15 Сах диабет, инсулинотерапия

Хлорпропамид(Диабинез) таблетки 250 мг, суточная доза 125-500 мг. Препарат с хорошо выраженным сахароснижающим эффектом пролонгированного действия; возможно развитие гипогликемии на фоне приема препарата и его необходимо использовать с осторожностью у пожилых больных. Побочные эффекты такие же, как и у остальных препаратов группы сульфонилмочевины, но возможно возникновение холестатической желтухи и гипонатриемии (в результате повышения секреции антидиуретического гормона). Следует использовать с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, почек и печени.

Сенсита́йзеры инсули́на (глитазоны) insulinosensit(is)átores[лат.sensitisátioповышение чувствительностиsensusчувство] – средства, повышающие чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину.

Сенситайзеры инсулина - производные тиазолидиндиона:

-розиглитазон, пиоглитазон (зарегистрированы в РФ),

-лиоглитазон, цитглитазон, энглитазон, троглитазон.

Сенситайзеры инсулина изучены плохо. Установлено, что они понижают также синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Рекомендуются при сахарном диабетеIIтипа.Их назначают 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для получения максимального эффекта требуется до 2-3 мес. постоянного приема. Применяют при диабете II типа. Гипогликемии практически не вызывают. На фоне лечения рекомендуется контроль печеночных ферментов. Возможно развитие отеков и прибавка в весе.

Ситаглипти́н – ингибитор дипептидилпептидазы; гормон, вырабатываемый тонким кишечником в ответ на приём пищи; подавляет фермент, расщепляющий глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), повышая тем самым уровень эндогенного ГПП-1 в крови. Секреция инсулина стимулируется.

Противодиабетические свойства фасоли связывают с аминокислотой аргинином, со способностью фасоли стимулировать внешне- и внутрисекреторную функцию поджелудочной железы.

Эксенати́д (Баета) ExenatideseuExenatidum(Byetta)- глюкагоноподобный пептид; противодиабетическое средство (CША).

Возможные причины неэффективного лечения СД 2-го типа.

1.Плохое соблюдение диеты.Самая распространенная причина отсутствия эффекта при лечении ИНЗСД. Повышение дозы препаратов сульфонилмочевины или назначение препаратов инсулина, как правило, не оказывает нужного действия и может привести к увеличению массы тела больного без снижения уровня ГК. Более показано применение метформина.

2. Недостаточная физическая активность больного.

3. Наличие интеркуррентных заболеваний,таких как инфекции и тиреотоксикоз.

4. Эмоциональные стрессы

5.Нерегулярный прием таблеток.

6.Другие лекарственные препараты,применяемые пациентом, могут ослабить действие сахароснижающих препаратов или сами по себе вызвать гипергликемию (например, стероиды, мочегонные из группы тиазидов).

Поздние осложнения СД.

1. Диабетическая ретинопатия развивается постепенно, соответственно длительности заболевания сахарным диабетом.

2.Нефропатия. Микроальбуминурия соответствует уровню экскреции между 30 и 300 мг/сутки, протеинурия - выше 300 мг/сутки/. Как только у больного определяется макропротеинурия, развитие диабетической нефропатии неизменно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности в течение в среднем 7 лет.

3. Нейропатия нейропатия по типу "перчаток и чулок", начинающаяся в нижних частях конечностей: потеря болевой и температурной чувствительности, нейропатические язвы, вывихи суставов; онемение, чувство жжения или парестезии.

3. Синдром диабетической стопы - ишемия нижних конечностей связана с атеросклерозом сосудов ног. Через изъязвленные участки кожи микробы попадают в мягкие ткани ноги и быстро приводят к развитию инфекционных осложнений. На следующем этапе может развиться гангрена и потребоваться ампутация нижней конечности.

Поздние осложнения СД 2-го типа,например, ретинопатия, нейропатия, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических сосудов, катаракта и т.д., иногда выявляются раньше самого диабета.

Обнаружение глюкозурии при случайном обследовании часто является первым признаком СД 2-го типа, но может отсутствовать у пожилых больных в связи с высоким почечным порогом к глюкозе.

Тестовые задания:

1. Отметьте ложное высказывание:

а) инсулин всасывается быстрее из передней брюшной стенки, чем из под кожи конечностей

б) физические упражнения и местный массаж могут ускорить всасывание инсулина из места инъекции

в) инсулин всасывается быстрее из под кожи конечностей, чем из кожи передней брюшной стенки

г) периферическая вазоконстрикция замедляет всасывание инсулина.

2. Противопоказания инсулинотерапии:

а) декомпенсация сахарного диабета

б) некоторые формы шизофрении

в) гипогликемия

3. Эффективность лечения диабетического кетоацидоза оценивается:

а) клинически

б) определением газового состава артериальной крови

в) многократным определением гликемии плазмы и электролитов плазмы

г) по наличию кетоновых тел в моче

4. К осложнениям инсулинотерапии относятся:

а) гипогликемия

б) местные и системные аллергические реакции

в) липодистрофия

г) инсулинорезистентность

е) все перечисленное

5. Только эти препараты инсулина используются для в/в введения

а) инсулины короткого действия

б) инсулины средней продолжительности действия

в) инсулины длительного действия

г) инсулины комбинированного действия

6. Начальная доза инсулина для больных СД 1-го типа ориентировочно составляет

а) 0,3-0,5 ЕД/кг/сут

б) 1-2 ЕД/кг/сут

в) 20 ЕД?

7. Пероральные сахароснижающие препараты могут быть использованы для лечения:

а) СД 1-го типа

б) ЗСД 2-го типа

в) гипергликемии другой этиологии?

8. Возможными причинами инсулинорезистентности являются:

а) высокие дозы инсулина

б) наличие антител к инсулину

в) подкожная деградация инсулина

г) все перечисленное

9. При развитии вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам (ПСП) необходимо:

а) повысить дозу препарата

б) назначить инсулин

в) комбинировать препараты разных групп ПСП

10. Показатели какого уровня глюкозы натощак предполагают наличие сахарного диабета?

а) ≥ 6,7 мМоль/л

б) ≥ 11,8 мМоль/л

в) ≥ 5,5 мМоль/л

11. Является ли беременность противопоказанием для назначения ПСП?

а) да? б) нет

12. Выберете сахароснижающий препарат, который не приводит к развитию гипогликемии

а) метформин

б) глибенкламид

в) акарбоза

13.Больным СД 2-го типа в сочетании с ожирением предпочтительнее использовать:

а) инсулин

б) бигуаниды

в) производные сульфанилмочевины

14. Больным СД 2-го типа в большинстве случаев (при необходимости) начинают лечение препаратами инсулина

а) короткого действия

б) средней продолжительности действия

в) длительного действия

15. Липодистрофия - осложнение при использовании препаратов инсулина

а) животного происхождения

б) препаратов инсулина человека

Задачи:

1. Больная М, 45 лет, масса тела 96 кг.

Жалобы: общая слабость, жажда.

Лабораторные анализы: ОАК: Hb – 126 г/л, лейкоциты -5,8 х 109 , СОЭ 12 мм/час

Глюкоза крови натощак – 7,5 мМоль/л.; повторно – 8,0 ммоль/л.

Анализ мочи: глюкозы нет, кетоновых тел нет.

Ваш предварительный диагноз? Предложите тактику лечения.

2. Предложите 4-кратный режим дозирования препаратов инсулина больному с впервые выявленным ИЗСД при уровне гликемии 11мМоль/л и массе тела больного 74 кг. Определите начальную дозу инсулина по уровню глюкозы крови. Поясните ваши результаты.

Задание к следующему занятию

Тема занятия: «Принципы лечения ревматизма и ревматических болезней».

Основные вопросы темы:

- принципы лечения ревматизма и ревматоидного артрита;

- клиническая фармакология НПВС;

- клиническая фармакология антигистаминных препаратов.

Литература для подготовки к следующему занятию:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.

2. Лекция №16 по КФ.

3. Куликов Ю.А., Чеснокова И.В. Основы фармакотерапии: учеб. пособие.-Воронеж: ВГУ, 1006.0С.122-132.

Эталоны ответов на тесты первого уровня

1.в; 2. в; 3.в; 4.е; 5.а; 6.а; 7.б; 8.г; 9.б; 10.а; 11.а; 12.в; 13.б; 14.б, в; 15.б.

Эталоны ответов на задачи:

1. СД 2-го типа: диета, при неэффективности - производные сульфанилмочевины 2 генерации.

2. начальная доза 12 ЕД инсулина 4 кратный режим из расчета 37 ЕД инсулина в сутки, например:

перед завтраком 14 ЕД (6 ЕД короткого действия и 8 ЕД НПХ/ИЦС)

перед обедом 10 ЕД короткого действия

перед ужином 10 ЕД короткого действия

перед сном 4 ЕД НПХ/ИЦС.

studfiles.net

Тиазолидиндионы: «герои нашего времени» | #11/12

«Я глупо создан: я ничего не забываю»М. Ю. Лермонтов. Герой нашего времени

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы (ТЗД), были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Внедрение подобных препаратов в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной компонент нового класса препаратов AL-321 был создан Takeda Chemical Industries в 1975 году. Из 2000 изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году впервые было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Препарату было присвоено название «пиоглитазон» [1].

К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), клиническое использование второго (росиглитазона) выявило реальную опасность увеличения развития инфаркта миокарда (ИМ) в отдельных популяциях больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, и поэтому большинство стран, как минимум, ввело ограничения на его использование. Третий ТЗД (пиоглитазон), внедренный в клиническую практику, в общем восприятии не достаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы и у практикующих врачей популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых дополнительных претензий вроде бы не предъявлено.

Подобное восприятие во многом обусловлено тем, что все эти три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и сопутствующих факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа.

Эти изменения обмена возникают в результате связывания данных препаратов с особой группой клеточных ядерных рецепторов, носящих исторически сложившееся название PPAR-рецепторы (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors; рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [2–5].

PPAR-рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию различных генов клетки в ответ на связывание подобных рецепторов с активаторами (лигандами) (рис. 1).

Принцип действия ТЗД

ТЗД избирательно взаимодействуют с PPAR-гамма-рецепторами. В настоящее время установлено, что активация PPAR-гамма-рецепторов ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков в клетке, а также к активации процессов клеточной дифференцировки. При этом значительно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Данное свойство этой группы препаратов характеризует их как инсулин-сенситайзеры, делая их принципиально привлекательными для использования у больных СД 2-го типа. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность (ИР) у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Физиологические эффекты агонистов PPAR-гамма-рецепторов

Как уже отмечалось, у ТЗД много общих весьма привлекательных свойств.

Позволим себе не останавливаться на их объективно доказанной способности снижать ИР у больных СД 2-го типа, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как в монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахароснижающих средств [7].

В первую очередь хочется подчеркнуть, что прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает уровень артериальной гипертензии (АГ), связанный с ИР и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ-4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин-сигнальном каскаде. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж-зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.

Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2-го типа и улучшает кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает частоту развития СД в будущем [8–11].

Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно-сосудистого прогноза при СД 2-го типа троглитазон ведет себя практически идеально. Необходимо ясно понимать, что запрещение применения троглитазона у больных СД 2-го типа никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Данные о влиянии росиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похожи и, пожалуй, даже более впечатляющи, чем у троглитазона.

Росиглитазон существенно снижает уровень триглицеридемии у декомпенсированных больных СД 2-го типа. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, но спектр холестерина ЛПНП становится менее атерогенным, за счет увеличения процентного содержания фракций ЛПНП, состоящих из более легких молекул ЛПНП. Антиатерогенное действие росиглитазона проявляется также в повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и особенно в нарастании пропорции фракции холестерина ЛПВП2 [13]. Кроме того, росиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина, снижая микроальбуминурию у больных СД 2-го типа [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщин интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ИБС, леченных росиглитазоном [16].

Достоверно уменьшая уровень матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) [14], отражающей уровень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2-го типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 (ИАП-1) [17], уровень которого резко увеличен у больных СД 2-го типа, росиглитазон ведет к снижению риска разрыва атеросклеротических бляшек и снижает риск развития тромбоза коронарных сосудов у подобных больных.

Одновременно прием росиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у больных СД 2-го типа, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфанилмочевины [18].

Прием росиглитазона больными СД 2-го типа во время ишемических стрессовых ситуаций достоверно улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же росиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2-го типа. Уровень рестенозов (определяемый как 50% перекрытие просвета стента) достоверно ниже в группе, получавшей лечение росиглитазоном (17,6%), по сравнению с группой плацебо (38,2%) [19].

Более того, аортокоронарное шунтирование у больных СД 2-го типа с тяжелым поражением коронарного русла достоверно улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз по сравнению с применением интенсивной комплексной кардиальной медикаментозной терапии только в группах больных, получавших в качестве сахаро­снижающей терапии росиглитазон (или пиоглитазон). При отсутствии сопутствующей терапии ТЗД достоверного различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД 2-го типа выявить не удалось.

Особый интерес представляет влияние приема росиглитазона на пациентов, подвергнутых операции трансплантации сердца. Терапия росиглитазоном сопровождается достоверно более низкой частотой развития поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением пересаженного сердца [20].

Таким образом, все вышеуказанные доказанные свойства росиглитазона находятся в вопиющем противоречии со способностью этого препарата увеличивать количество ИМ в отдельных популяциях больных СД 2-го типа.

С точки зрения влияния на факторы риска развития ИБС пиоглитазон во многом напоминает росиглитазон. При этом известно, что пиоглитазон является ТЗД, который особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию в крови холестерина ЛПВП и совсем не повышает уровня холестерина ЛПНП [21–26]. Модификация липидного спектра липопротеидов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных липопротеидов [27].

Подобно росиглитазону пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации уровня АД, уменьшает соотношение толщин интимы/медии в каротидных сосудах больных СД 2-го типа [28].

В экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием пиоглитазона отмечается уменьшение размеров ИМ. Интересно также, что применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, как правило, нарушенной у большинства у больных СД 2-го типа и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты применения пиоглитазона The Prospective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv), в котором участвовало более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном ведет к статистически недостоверному снижению риска коронарных и периферических осложнений и к статистически значимому уменьшению числа смертей от ИМ и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает чистоту развития сердечной недостаточности (СН), но не смертности, с ней связанной.

Вообще проблема нарастания клинических признаков СН (особенно отеков) при применении ТЗД характерна для любого из них: троглитазона, росиглитазона и пиоглитазона [31, 32]. Рекомендации по применению ТЗД оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД 2-го типа их использование запрещено [33].

Частота развития отеков у больных СД 2-го типа при применении ТЗД и других антидиабетических средств

Рекомендации AHA/ADA (2003 г.) по применению ТЗД при ХСНСтоит при этом напомнить о том, что появление отеков при применении сахароснижающих препаратов не является уникальным свойством только ТЗД (табл. 2) [31, 32].

При этом появление других признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) отмечается у больных СД 2-го типа, принимающих ТЗД, в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) (AHA/ADA, 2003 г.) достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля за подобного рода осложнениями, появляющимися при применении ТЗД (табл. 4, 5, рис. 2, 3).

У пациентов с I и II стадиями ХСН ТЗД должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Наблюдение с постепенным увеличением дозы гарантирует своевременное выявление увеличения веса, отеков и усугубление СН.

Рекомендации AHA/ADA (2003 г.) по применению ТЗД при ХСНСледование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение данного класса лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием по их использованию в клинике и тем более возможной причиной их клинического запрета.

Еще одно общее свойство ТЗД, стандартно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать вес леченных больных [34]. В среднем, однако, подобное нарастание веса не превышает обычно 3%, что само по себе вряд ли является катастрофическим. Конечно, не желательным, но свойственным и таким традиционным сахароснижающим препаратам, как препараты сульфанилмочевины и инсулин. Учитывая то, что при этом при применении ТЗД количество висцеральной жировой ткани в организме достоверно уменьшается [34], подобный прирост веса тела, пожалуй, более безопасен, чем тот, который возникает при применении вышеупомянутых традиционных сахароснижающих средств. Без сомнения, данное свойство ТЗД также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Действительно, запрещение применения троглитазона и рекомендации по ограничению использования росиглитазона абсолютно не связаны с общеизвестными побочными эффектами ТЗД.

Так, причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 подобных случаев, в т. ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД — росиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения росиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития ИМ у пожилых больных, получавших росиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемические средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск не был подтвержден [36].

К 2010 году повышение риска ИМ под влиянием росиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД 2-го типа [37–43], причем в 3 из них это повышение было статистически достоверно подтверждено [37, 42, 43]. Именно поэтому по мнению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) применение росиглитазона должно быть принципиально ограничено, особенно в условиях риска развития миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

В то же время еще в 2009 году в Канаде в ретроспективном когортном иссследовании при сравнении риска развития ИМ, СН и летального исхода при использовании пиоглитазона и росиглитазона у 39 736 амбулаторных больных СД 2-го типа 66 лет и старше было обнаружено, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает.

После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии росиглитазоном (сбалансированный индекс риска (ИР) = 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,90). При дальнейшем анализе оказалось, что у больных на пиоглитазоне отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР = 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития СН (ИР = 0,77, 95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития ИМ эти группы достоверно между собой не отличались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных росиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 году с участием членов FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и росиглитазоном у 8667 больных СД 2-го типа в США. Было подтверждено, что назначение росиглитазона по сравнению с пиоглитазоном ведет к повышению риска инсульта, СН и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых ИМ, СН, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44].

Сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения пероральных сахароснижающих средств, опубликованное в эти же годы в Великобритании, показало, что применение пиоглитазона не только имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с росиглитазоном, но и ведет к более низкой общей смертности даже по сравнению с показателем общей смертности у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахароснижающего препарата.

Что же помешало троглитазону и росиглитазону достичь таких же потрясающих результатов, как это удалось пиоглитазону?

Удивительно, но причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и росиглитазона можно попытаться объяснить еще одним общим свойством группы ТЗД — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим их токсичностью.

Хорошо известно, что вначале вышеназванную группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка ТЗД затянулась на много лет, возможно, во многом из-за того, что при огромном количестве испытуемых субстратов у большинства из них отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, обладая на первый взгляд приемлемым уровнем токсичности, впоследствии были разрешены FDA к использованию в клинике.

Рецепторы, с которыми связываются ТЗД, активируются веществами, в результате приводящими к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот и представляют собой образования от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре, окруженные однослойной мембраной. Внутри пероксисомы наполнены матриксом, содержащим различные ферменты.

Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций. Ряд пероксисомных ферментов не имеет аналогов в других клеточных структурах.

Биохимическое исследование пероксисомной фракции показало наличие в них большого количества оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, это и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45].

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном употреблении этанола [46]. Стоит напомнить, что изменения в миокарде под влиянием этанола могут вести не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого ИМ. Главные механизмы развития ИМ при отравлении этанолом — не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска развития гепатитов и ИМ при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Как видно, 40-летний поиск по выбору не токсичных приемлемых клинических претендентов не закончился на лабораторно-экспериментальной стадии. Широкая многолетняя клиническая практика использования 3 первично отобранных препаратов показала, что реально у больных СД 2-го типа в клинике может быть применен только один из них — пиоглитазон. Потенциальная перспектива использования подобного типа препарата представляется уникальной. Хотя бы потому, что применение данного класса препаратов позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных СД. Более того, ТЗД являются пока единственным классом препаратов, специ­фически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание ИР.

Литература

  1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36 th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000; 3.
  2. Rosen E. D., Spiegelman B. M. PPARγ: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth // J. Biol. Chem. 2001, 276: 37731–37734.
  3. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism // Endocrine Reviews. 1999, 20: 649–688.
  4. Kelly D. P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway // Circulation Research. 2001; 89: 935–937.
  5. Guan Y. F., Breyer M. D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease // Kidney Int. 2001, 60: 14–30.
  6. Willson T. M., Brown P. J., Sternbach D. D., Henke B. R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery // J. Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
  7. Lehmann J. M., Moore L. B., Smith- Oliver T. A., Wilkison W. O., Willson T. M., Kliewer S. A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor γ (PPARγ) // J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953–12956.
  8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery // Circulation. 1998; 98: 2446–2452.
  9. Nakajama T., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asano M., Morita T., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac Myocytes // Circulation. 1999; 99: 2942–2950.
  10. Mirakami T., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku B., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus // Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
  11. Takagi T., Akasaka T., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi T., Morioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1529–1535.
  12. Sinon S., Loke Y. K., Furrberg C. D. Thiazolidintdiones and heart Failure // Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
  13. Boyle P., King A. B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records // Clin. Ther. 2002: 24 (3): 378–396.
  14. Haffner S. M., Greenberg A. S., Weston W. M., Chen H., Williams K., Freed M. I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Circulation. 2002; 106: 679–684.
  15. Albertini J. P. et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A117.
  16. Sidhu J. S., Kaposzta Z., Markus H. S., Kaski J. C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 930–934.
  17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2000; 43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
  18. Sutton M., Rendell M., Dandona P., Dole J. F., Murphy K., Patwardhan R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
  19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004; 27: 2654–2660.
  20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P) // Diabetes. 2004; 53 (Suppl. 2): A146.
  21. Rosenblatt S., Miskin B., Glazer N. M., Prince M. J., Roberson K. E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus // Coron. Artery Dis. 2001, 12: 413–423.
  22. Kipnes M. S., Krosnick A., Rendell M. S., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study // Am J Med. 2001; 111: 10–17.
  23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J. W., Mathisen A. L., Schneider R. L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group // Clin Ther. 2000; 22: 1395–1409.
  24. Rubin C., Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 1999; 48 (Suppl. 1): A110; Abstract.
  25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A147.
  26. Prince M. J., Zagar A. J., Robertson K. E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514 p) // Diabetes. 2001; 50 (suppl. 2): A128.
  27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L. J., DeFronzo R. A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2784–2791.
  28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3452–3456.
  29. Thiemermann C., Wayman N. S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size // Med Sci Monit. 2001; 7: 787–789.
  30. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial // Lancet. 2005; 366: 1279–1289.
  31. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Circulation. 2003; 108 (23): 2941–2948.
  32. Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association // Diabetes Care January. 2004, 27: 256–263; doi:10.2337/diacare.27.1.256.
  33. Kaul S., Bolger A. F., Herrington D., Giugliano R. P., Eckel R. H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
  34. Carey D. G., Cowin G. J., Galloway G. J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obes Res. 2002; 10: 1008–1015.
  35. Tollman K. G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? // Int J Clin Practice. 2000; Suppl. 113: 29–34.
  36. Singh S., Lake Y. K., Fuberg C. D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis // JAMA. 2007; 298: 1189–1195.
  37. Gerrits C. M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S. A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (10): 1065–1071.
  38. Walker A. M., Koro C. E., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000–2007 // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (8), 760–768.
  39. Winkelmayer W. C., Setoguchi S., Levin R., Solomon D. H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy // Argh Intern Med. 2008; 168 (21): 2368–2375.
  40. Doormuth C. R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J. M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin // PloS One. 2009; 4 (6): e6080.
  41. Juurink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mandani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study // BMJ. 2009; 339: b2942.
  42. Ziyadeh N., McAfee A. T., Koro C., Landon J., Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database // Clin Ther. 2009; 31 (11): 2665–2677.
  43. Brownstein J. S., Murphy S. N., Goldin A. B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records // Diabetes Care. 2010; 33 (3): 526–531.
  44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy T. E., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J. A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone // JAMA. 2010; 304 (4): 411–418.
  45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis // J. Rhodin; Karolinska Institute. Stockholm, 1954.
  46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders // Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl. 3): S236-S239.

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессорС. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наукМ. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наукО. А. Шацкая*, кандидат медицинских наукЕ. Н. Дроздова*

*ФГБУ ЭНЦ,**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

www.lvrach.ru

Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции | #05/05

Инсулинорезистентность — это состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина и встречающееся не только при сахарном диабете (СД) 2 типа, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ.

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, показатели артериального давления, наличие гипертензии, дислипидемии, общее физическое состояние и тренированность организма, курение, ишемическая болезнь сердца и, наконец, семейный анамнез по диабету.

Состояния, сопровождающиеся инсулиновой резистентностью

Физиологическая инсулинорезистентность: пубертат; беременность; ночной сон; диета, богатая жиром.

Метаболическая инсулинорезистентность: диабет 2 типа; декомпенсация диабета 1 типа; диабетический кетоацидоз; ожирение; выраженная недостаточность питания; гиперурикемия; инсулинвызванная гипогликемия; избыточный прием алкоголя.

Эндокринная инсулинорезистентность: тиреотоксикоз; гипотиреоз; синдром Кушинга; акромегалия; феохромоцитома.

Неэндокринная инсулинорезистентность: эссенциальная гипертензия; хроническая почечная недостаточность, цирроз печени; ревматоидный артрит; acanthosis nigricans, раковая кахексия; сердечная недостаточность; миотоническая дистрофия; травма, ожоги, сепсис, хирургические вмешательства.

Инсулинорезистентность встречается более чем в 25% случаев у практически здоровых лиц без ожирения, причем степень ее выраженности в этом случае сопоставима с показателями инсулинорезистентности у больных СД 2 типа.

Причины инсулинорезистентности при СД 2 типа гетерогенны. В ее развитии четко прослеживается наличие двух компонентов: генетического и приобретенного. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих СД 2 типа, инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета.

Несмотря на то что к инсулиновой резистентности имеется четкая генетическая предрасположенность, до сих пор не идентифицированы точные генетические нарушения, лежащие в основе ее развития. Это свидетельствует о полигенном характере инсулиновой резистентности. При генетическом обследовании больных, имеющих СД, дислипидемию, гипертензию, которые, как известно, являются компонентами синдрома инсулиновой резистентности, были идентифицированы несколько точечных мутаций в гене рецептора к лептину, в гене субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1) и PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor γ) (G. S. Barsh и соавт., 2000).

Механизмы развития инсулиновой резистентности при СД 2 типа также гетерогенны. Одной из причин появления вторичной инсулинорезистентности является глюкозотоксичность или глюкозовызванная инсулиновая резистентность, т. е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. При СД 1 типа инсулинорезистентность развивается как следствие плохого контроля сахарного диабета, а улучшение компенсации углеводного обмена у этих больных сопровождается выраженным повышением чувствительности к инсулину, что, в свою очередь, требует коррекции суточных доз инсулина, применяемых у больных после достижения хорошей компенсации диабета. Инсулинорезистентность у больных СД 1 типа в большей степени проявляется в мышечных тканях, носит обратимый характер и имеет прямую корреляцию с содержанием гликогемоглобина в крови. У больных СД 2 типа инсулинорезистентность больше зависит от наследственного компонента, и хотя степень ее выраженности также уменьшается при достижении компенсации углеводного обмена, но в значительно меньшей степени по сравнению с показателями, отмечающимися у пациентов с СД 1 типа.

Инсулинорезистентность сопровождается снижением инсулинстимулированного транспорта глюкозы в жировую и мышечную ткани, что было достаточно убедительно показано в исследованиях in vitro (культура фибробластов, преадипоцитов или интактных мышечных клеток). W. T. Garvey и соавт. (1988) первыми отметили синергетическое влияние инсулина и глюкозы в механизмах десенситизации глюкозотранспортной системы в культуре адипоцитов, что позволило им сформулировать новую концепцию инсулинорезистентности. Нарушение гена гликогенсинтазы и ее киназ сопровождается инсулиновой резистентностью. Синтез гликогена в мышцах представлен на рис. 1. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации β-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности.

В ходе изучения состояния транспортной системы, осуществляющей поступление глюкозы в клетку, S. Marshall и соавт. (1992) выявили, что для десенситизации глюкозной транспортной системы в клетках жировой ткани, инкубированных при высоких концентрациях глюкозы и инсулина, необходим хотя бы в минимальных количествах обмен глюкозы/фосфатов и гексоз. При этом удалось установить, что инсулин осуществляет пермиссивную функцию в глюкозовызванной десентизации и этот эффект не зависит от комплексирования инсулина с рецептором.

Глюкоза, проникшая с помощью глюкозных транспортеров (в основном GLUT-4) внутрь клетки, благодаря участию фермента гексокиназы превращается в глюкозо-6-фосфат, который, в свою очередь, используется: а) для образования гликогена, б) в системе гликолиза (около 95–97%), в) в пентозофосфатном шунте и г) лишь 2–3% — в глюкозаминовом шунте. При гипергликемии, вследствие повышенного поступления глюкозы внутрь клетки, увеличивается включение углеродов глюкозы в фруктозо-6-фосфат или уменьшается доступ глюкозы в систему гликолиза и образования гликогена. Механизм, с помощью которого гипергликемия снижает скорость поступления глюкозы в клетку под влиянием инсулина, называется гексозаминовым шунтом. Увеличение внутриклеточного количества продуктов гексозаминового шунта (гексозфосфатов) по принципу обратной связи регулирует механизмы поглощения глюкозы клеткой, снижая его, что и наблюдается при инсулинрезистентных состояниях.

Свободные жирные кислоты (СЖК) оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности (рис. 2). Однако, как показали исследования последних лет, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) необходимы для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина. Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом людей, в свою очередь, влияет на уменьшение базального уровня секреции инсулина (G. Boden, 1999).

В эксперименте на модели «ожирелых» диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) было показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы. Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию β-клеток поджелудочной железы получило название липотоксичности.

Механизмы развития инсулиновой резистентности при нарушении жирового обмена (повышение НЭЖК или СЖК) у больных СД 2 типа представлены на рис. 3.

Полученные в последние годы данные позволили внести некоторые коррективы в гипотезу о механизмах, участвующих в развитии инсулиновой резистентности под влиянием повышенного уровня СЖК в крови (рис. 2).

При СД 2 типа отмечаются как снижение количества и аффинности рецепторов к инсулину, так и нарушение инсулино-рецепторного взаимодействия, что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстановлением этих показателей почти до нормы при снижении массы тела. Помимо рецепторных, имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в генезе инсулинорезистентности, так и в процессах, приводящих к развитию диабета. Инициация передачи гормонального сигнала инсулина начинается с фосфорилирования β-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется при помощи тирозинкиназы. Это фосфорилирование, а затем и аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимы для реализации последующих этапов пострецепторного действия инсулина, и в частности для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (GLUT), наиболее важным из которых является GLUT-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мышцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование, или уменьшение транслокации GLUT-4, сопровождается инсулиновой резистентностью.

Учитывая значимость инсулиновой резистентности в патогенезе сахарного диабета, становится понятна необходимость применения для лечения СД 2 типа препаратов, влияющих в первую очередь на снижение инсулиновой резистентности. Проводимые в течение последних почти 20 лет исследования по созданию таких препаратов завершились успехом, и в настоящее время в клинической практике появились лекарственные средства, объединенные по механизму их действия в группу сенситайзеров инсулина (глитазоны, или тиазолидиндионы).

Они усиливают действие инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. К препаратам этой группы относятся роcиглитазон и пиоглитазон. Механим их действия заключается в способности взаимодействовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных рецепторов PPARγ, играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARγ осуществляет дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он выполняет в тесной кооперации с другими факторами транскрипции (R. Walczak и P. Tontonoz, 2002). Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жировой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (ФНО-a, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.

Клиническое применение тиазолидиндионов показывает, что одним из побочных эффектов указанных препаратов является увеличение у пациентов и без того высокой массы тела. Однако на основании специально проведенных исследований можно сделать вывод, что увеличение массы тела при применении этих лекарственных средств происходит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет статистически высокодостоверное влияние на степень выраженности инсулиновой резистентности и развития сердечно-сосудистых осложнений.

Доказано, что умеренное увеличение массы тела, наблюдаемое у больных СД 2 типа, находящихся на терапии глитазонами, происходит за счет подкожного жирового депо. Так, D. E. Kelley и соавт. (2002) установили, что на фоне приема роcиглитазона при умеренном увеличении массы тела отмечается уменьшение на 10% количества висцерального депо жира, что снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Тиазолидиндионы (сенситайзеры, или глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPARγ и повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождалось снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как в экспериментах на животных с диабетом, так и у больных СД 2 типа.

Содержание PPARγ в жировой ткани в 10–100 раз выше, чем в других тканях-мишенях для инсулина (мышцы и печень). Под влиянием глитазонов четко отмечается увеличение экспрессии PPARγ, поэтому и в других (нежировых) тканях организма значительно снижается резистентность к инсулину. Имеются данные о непосредственном влиянии глитазонов и на другие гены, участвующие в гомеостазе углеводов в организме; так, глитазоны усиливают экспрессию гена GLUT-4, основного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Агонисты PPARγ, в том числе роcиглитазон (авандиа) и пиоглитазон (актос), увеличивая дифференцировку адипоцитов в жировой ткани, изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в сторону преобладания первых, которые, в свою очередь, имеют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами.

Глитазоны, повышая чувствительность тканей к инсулину, способствуют усилению утилизации глюкозы периферическими тканями, что проявляется компенсацией углеводного обмена у больных СД 2 типа.

В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических препаратов применяются с 1997 г. и представлены тремя препаратами из этой группы — троглитазон (с 1997 г.), роcиглитазон и пиоглитазон (с мая и июля 1999 г. соответственно).

Троглитазон — первый препарат этой группы — синтезирован в 1983 г., обладает рядом свойств как тиазолидиндиона, так и витамина Е. С 1997 г. препарат применялся для лечения больных диабетом 2 типа в США, но вследствие гепатотоксичности с марта 2000 г., по решению Комиссии по лекарствам и питанию (FDA), в США троглитазон был изъят из списка лекарственных веществ, рекомендованных для применения в клинической практике.

Тщательный анализ всех случаев развития нарушения функции печени на фоне приема троглитазона показал, что более часто такие побочные явления развивались у тех больных, у которых до начала терапии отмечалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза выше верхней границы нормальных значений. В противопоказаниях к лечению глитазонами указано, что терапию можно проводить тем пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ в сыворотке не превышает в 2, 5 раз верхнюю границу нормы. В период лечения глитазонами необходимо осуществлять мониторинг содержания АЛТ в сыворотке крови не реже 1 определения в квартал.

Клиническое применение пиоглитазона показало значительную его эффективность в терапии больных, страдающих СД 2 типа. В ходе многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого исследования (M. Brockley и R. L. Schneider, 2000) удалось показать, что применение пиоглитазона в разовой дозе 15 и 30 мг в день в качестве монотерапии сопровождалось улучшением клинических проявлений у больных СД 2 типа и достоверным снижением у них уровней гликемии и гликогемоглобина.

В ходе другого двойного слепого исследования (S. Shaffer и соавт., 2000) изучалось влияние различных доз пиоглитазона (7,5; 15; 30 и 45 мг) на компенсацию СД 2 типа. Было установлено, что терапия пиоглитазоном хорошо переносится больными, а снижение уровня гликемии и НbА1с статистически достоверно и зависит от дозы препарата. Отмечались хорошая переносимость препарата и отсутствие каких-либо признаков гепатотоксичности.

Сравнительное изучение сахароснижающего действия пиоглитазона и акарбозы, проведенное B. Gora (2000) у 118 больных СД 2 типа, показало, что у пациентов, получающих пиоглитазон, уровень гликогемоглобина в крови снизился на 1,1%, уровень глюкозы в крови натощак — на 2,7 ммоль/л, инсулина — на 9 мкЕД/мл, тогда как у пациентов, получавших лечение акарбозой, перечисленные показатели уменьшились лишь на 0,3% и 1,2 ммоль/л соответственно, а содержание инсулина в крови даже повысилось на 1,5 мкЕД/мл. Одновременно отмечено снижение содержания триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у больных, получавших лечение пиоглитазоном, тогда как при приеме акарбозы эти показатели оставались неизменными или даже были выше, чем до проводимой терапии.

Убедительные данные, полученные D. Einhorn и соавт. (2000), свидетельствуют о синергетическом влиянии пиоглитазона и метформина на состояние углеводного, липидного обмена. У 328 больных, получавших терапию пиоглитазона (30 мг) с метформином, наблюдалось статистически достоверное снижение HbA1c и гликемии натощак по сравнению с группой больных, получавших плацебо + метформин. В другом исследовании, проведенном этой же группой авторов (D. Einhorn и соавт., 2001), прослеживалось влияние лечения пиоглитазоном у 727 больных (монотерапия — 56 больных, пиоглитазон + препараты сульфонилмочевины — 236, пиоглитазон + инсулин — 313 и пиоглитазон + метформин — 154 больных) на протяжении 72 нед. Препарат хорошо переносился больными — за период наблюдения не отмечалось никаких нежелательных явлений.

Особый интерес представляет исследование P. C. Davidson и соавт. (2001), в ходе которого изучалось влияние пиоглитазона (45 мг) и роcиглитазона (8 мг) на течение диабета у больных, ранее получавших лечение троглитазоном. Если при приеме троглитазона у больных СД 2 типа содержание гликогемоглобина в крови снизилось с 8,1 до 7,5%, то под влиянием пиоглитазона у этих пациентов отмечалось дальнейшее его снижение — до 7,1%, причем максимального эффекта удавалось достичь через 6 мес. В группе больных, получавших роcиглитазон, уровень гликозилированного гемоглобина не изменился. Снижение триглицеридов и повышение холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови было более выраженным у больных, получавших пиоглитазон, по сравнению с роcиглитазоном. Что касается общего холестерина и холестерина ЛПНП, то у больных, получавших пиоглитазон, отмечалось уменьшение этих показателей, тогда как у пациентов, находившихся на терапии роcиглитазоном, указанные показатели повысились. Однако у лиц, получавших пиоглитазон, за период лечения отмечена прибавка массы тела в среднем на 2,5 кг, тогда как у больных, применявших роcиглитазон, масса тела снизилась в среднем на 400 г.

Проведенные исследовании позволили установить новые аспекты действия агонистов PPARγ-рецепторов, что расширяет сферу применения препаратов этой группы при терапии сахарного диабета. Так, показано, что агонисты оказывают влияние на ангиогенез. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР, или VEGF) является ключевым регулятором внутриглазных ангиогенных заболеваний, к которым относятся диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация макулы и преждевременная ретинопатия. Как показали исследования T. Murata и соавт. (2001), тиазолидиндионы ингибируют интраокулярный ангиогенез.

На основании экспериментальных и клинических исследований можно сделать вывод, что пиоглитазон является новым эффективным сахароснижающим препаратом, который может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (пероральные сахароснижающие препараты, метформин, акарбоза, инсулин). Наряду с этим при лечении пиоглитазоном наблюдается тенденция к нормализации липидного обмена, и в первую очередь триглицеридов и холестерина ЛПВП. Препарат хорошо переносится и не обладает гепатотоксичностью. Он показан при СД 2 типа, который, как известно, сопровождается инсулинорезистентностью.

Росиглитазон, или авандиа, также относится к препаратам из группы тиазолидиндионов. В апреле 1999 г., после многолетних, многоцентровых и широкомасштабных клинических исследований, роcиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года — в США, в июле 2000 г. — в странах ЕС.

Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, биодоступность препарата составляет в среднем — 99% (P. J. Cox и соавт., 2000). Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию роcиглитазона в желудочно-кишечном тракте.

Росиглитазон является высокоселективным PPARγ-агонистом, его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз — у пиоглитазона.

Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3Т3-L1 или адипоцитах человека (P. W. Young и соавт., 1998), показали, что у роcиглитазона аффинность к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, тогда как у троглитазона аффинность к комплексированию с рецептором ниже, чем у тиоглитазона. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo показывает, что, исходя из их относительной сахароснижающей активности, препараты следует распределить следующим образом: роcиглитазон>пиоглитазон>троглитазон (J. Berger и соавт., 1996; P. W. Young и соавт., 1998).

Механизм действия роcиглитазона, как и других препаратов из этой группы, обусловлен его взаимодействием с PPARγ, который принадлежит к суперсемейству транскрипционных факторов рецепторов ядерных гормонов и экспрессируется в основном в белом жире, а у животных — в «буром» жире. Экспериментальные и клинические данные показывают, что основное действие тиазолидиндионов осуществляется в жировой ткани, где они оказывают стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов. Однако имеется ряд убедительных свидетельств в пользу того, что этот класс препаратов обладает не только периферическим, но и центральным действием. Так, установлено, что роcиглитазон оказывает влияние на метаболизм глюкозы в печени (S. L. Grossman и J. Lessem, 1997) и мышцах.

Изучая влияние роcиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуляция PPARγ вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85a фосфатидилинозитол-3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующей в трансдукции биологического действия инсулина и влияющей на транспорт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм в какой-то мере объясняет влияние тиазолидиндионов на повышение тканевой чувствительности к инсулину.

Дальнейшим подтверждением прямого влияния росиглитазона на секреторную активность β-клеток послужили исследования C. Yang и соавт. (2001), в ходе которых было показано, что роcиглитазон в дозе 0,045–4,5 мкгмоль/л стимулировал секрецию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как первую (на 80,7%), так и вторую фазу (на 52,4%) его секреции. Представляют интерес наблюдения L. Chao и соавт. (2000), которые показали, что у мышей с высокой гипергликемией, гиперлипидемией и инсулиновой резистентностью, но без жировой ткани, роcиглитазон восстанавливал нарушенный липидный обмен, тогда как показатели углеводного обмена и секреции инсулина оставались без изменений. Эти исследования являются свидетельством того, что от наличия жировой ткани в организме зависит проявление антидиабетических эффектов роcиглитазона, но не коррекция нарушений обмена липидов.

Роcиглитазон, как и другие препараты из группы тиазолидиндионов, способствует повышению массы тела и ИМТ, в основном за счет увеличения подкожно-жирового депо, при этом снижаются количество висцерального депо и степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии (D. G. Carey и соавт., 2000). Однако это побочное действие роcиглитазона может быть сведено к минимуму или даже полностью нивелироваться при одновременном применении низкокалорийной диеты (B. C. Richard и соавт., 2002). Длительная терапия тиазолидиндионами в ряде случаев сопровождается увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (результат разведения), при этом происходит задержка жидкости в организме, наблюдавшаяся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 нед по 8 мг препарата в сут, так и у больных СД 2 типа (M. A. Kahn и соавт., 2002). По данным P. Dogterom и соавт. (1999), роcиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.

Применение роcиглитазона у больных СД 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии и уровня гликозилированного гемоглобина (Y. Miyazaki и соавт, 2001; J. J. Holan и соавт., 2000). Следует отметить, что снижение гликемии наступает лишь через 2–4 нед от начала терапии, а уменьшение гликозилированного гемоглобина — после 8-й нед лечения.

M. A. Khan и соавт. (2002) провели сравнительную оценку эффективности роcиглитазона (2–8 мг/сут) и пиоглитазона (15–45 мг/сут) у 60 больных СД 2 типа, которым до этого проводилось лечение троглитазоном. У больных обеих групп после 4 мес лечения уровень гликозилированного гемоглобина в крови остался на исходном уровне, но при этом у всех пациентов отмечалось увеличение массы тела почти на 2 кг.

У больных, получавших лечение пиоглитазоном, улучшился липидный профиль, тогда как в группе больных, леченных роcиглитазоном, — практически не изменился.

K. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали влияние роcиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью у больных СД 2 типа. На фоне приема роcиглитазона отмечалось повышение инсулинстимулированного поглощения глюкозы в висцеральную жировую ткань, и особенно в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявлялось улучшением чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмечалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области.

Показано, что повышение СЖК в сыворотке крови больных СД 2 типа сопровождается более выраженной инсулиновой резистентностью и ухудшением течения диабета (G. Boden, 1999). Тиазолидиндионы, видимо, посредством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину модифицируют липолиз, приводя к снижению уровня СЖК в сыворотке крови больных. Так, под влиянием 26-недельной терапии роcиглитазоном в дозе 4 или 8 мг в день, L. S. Phillips и соавт. (2001) отметили снижение СЖК на 7 и 19% от исходного уровня, тогда как у пациентов, получавших плацебо, выявлено повышение уровня СЖК на 4%. Более выраженное снижение уровня СЖК (на 14 и 23% соответственно) на фоне терапии авандиа наблюдалось в исследовании V. Fonseca и соавт. (2000).

Недостаточная функция β-клеточного аппарата подтверждается повышением уровня проинсулина в сыворотке крови и увеличением соотношения проинсулин/инсулин. Изменение этого состояния в сторону уменьшения отношения проинсулин/инсулин в сыворотке крови указывает на восстановление функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Изучая влияние роcиглитазона на функцию β-клеток у больных СД 2 типа, L. E. Porter и соавт. (2000) впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и повышению уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как у больных, получающих плацебо или глибурид, этот эффект отсутствовал. В дальнейшем это положительное влияние роcиглитазона было подтверждено F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002). Представляет интерес тот факт, что другой широко использующийся препарат из группы тиазолидиндионов — актос, или пиоглитазон, не оказывает подобного влияния на функцию островкового аппарата поджелудочной железы (K. Kubo, 2002).

Помимо сахароснижающего действия, роcиглитазон достоверно уменьшает степень выраженности инсулинорезистентности, характерной для СД 2 типа. Назначение роcиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину, и этот эффект усиливается благодаря ограничениям в пищевом рационе (L. Pickavance и соавт., 1999). Применение роcиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут в качестве монотерапии у больных СД 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у пациентов, получавших глибенкламид (T. B. Leonard и соавт., 2001) или плацебо (J. Gerich и соавт., 2001), показатели инсулинорезистентности оставались без изменений. Уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у больных СД 2 типа под влиянием терапии роcиглитазоном снижает на 9–27% риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (T. B. Leonard и соавт., 2001).

Таким образом, тиазолидиндионы улучшают гликемический контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности β-клеток; их эффективность является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Следовательно, тиазолидиндионы (актос и авандия) представляют собой новый класс сахароснижающих препаратов, обладающих патогенетическим влиянием на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности при СД 2 типа, которая, в свою очередь, является одной из основных причин развития сахарного диабета.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наукМ. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессорВ. М. Креминская, кандидат медицинских наук ММА им И. М. Сеченова, Москва

www.lvrach.ru


Смотрите также