Инсулин википедия


Гормон инсулин - действие, эффекты, синтез, секреция — SportWiki энциклопедия

Эта статья посвящена фармакологическому действию инсулина, глюкагона, соматостатина и пероральных сахаропонижающих средств. Открытие инсулина в 1921 г. произвело переворот в медицине, дав средство для лечения инсулинозависимого сахарного диабета (сахарного диабета типа I) — болезни, которая считалась неизлечимой. В первой части главы описаны физиологические эффекты инсулина и механизмы его действия; тем самым обоснована роль этого гормона в лечении сахарного диабета. В следующей части дана фармакодинамика и фармакокинетика препаратов инсулина, рассмотрены преимущества интенсивной инсулинотерапии и ее роль в предупреждении хронических осложнений сахарного диабета. Далее описаны фармакологические свойства пероральных сахаропонижающих средств, без которых немыслимо лечение инсулинонезависимого сахарного диабета (сахарного диабета типа II) — самой распространенной формы заболевания. В конце главы рассказывается о физиологии и фармакологии глюкагона и соматостатина. Особое внимание уделено все более широкому применению аналогов соматостатина в клинической практике.

Историческая справка[править]

Открытие инсулина — одно из самых ярких в медицине. Честь открытия принадлежит Бантингу и Бесту, но без предшествующих трудов многих исследователей оно было бы немыслимым. В 1869 г. немецкий студент-медик Пауль Лангерганс обратил внимание, что поджелудочная железа состоит из двух групп клеток — ацинозных, секретируюших пищеварительные ферменты, и иных, собранных в так называемые островки. Лангерганс предположил, что островковые клетки выполняют какую-то особую функцию. О том, какова эта функция, догадались только в 1889 г., когда Оскар Минковски и Йозеф фон Меринг описали у подвергнутых панкреатэктомии собак синдром, похожий на сахарный диабет (Minkowski, 1989).

Затем последовало множество попыток выделить из поджелудочной железы вещество, регулирующее уровень глюкозы в крови. В начале 1900-х гг. немецкий терапевт Георг Людвиг Цюльцер решился ввести вытяжку из поджелудочной железы умирающему от сахарного диабета больному. Больному стало лучше, но ненадолго: когда запасы вытяжки закончились, он впал в кому и скончался. Еще одна попытка найти антидиабетический фактор была предпринята в 1911 г. Э. Л. Скоттом, студентом Чикагского университета. Он лечил собак с экспериментальным сахарным диабетом с помощью спиртового экстракта поджелудочной железы (кстати, почти такого же, какой впоследствии использовали Бантинг и Бест). Однако научный руководитель Скотта счел эти эксперименты неубедительными, поскольку тот не проводил измерений уровня глюкозы в крови. С 1916 по 1920 г. румынский физиолог Николае Паулеску поставил серию опытов, в которых показал, что введение вытяжки из поджелудочной железы собакам с экспериментальным сахарным диабетом снижает содержание глюкозы и кетоновых тел в моче. Несмотря на то что эти результаты были опубликованы, работу Паулеску оценили по достоинству только много лет спустя.

Не подозревая о работах своих предшественников, молодой канадский хирург из Торонто Фредерик Г. Бантингв 1921г.упросил профессора физиологии Джона Дж. Р. Маклеода пустить его в лабораторию для выделения антидиабетического фактора из поджелудочной железы. Бантинг предположил, что секретируемый островковыми клетками гормон (инсулин) быстро разрушается протеазами — во время экстракции или еще до нее. Вместе с Чарльзом Г. Бестом, студентом-медиком четвертого курса, он стал перевязывать протоки поджелудочной железы чтобы избежать протеолиза. После перевязки ацинозные клетки подвергались дегенерации, а островки оставались интактны-ми, и из них с помощью этанола и кислоты был экстрагирован антидиабетический фактор. Полученный экстракт снижал уровень глюкозы в крови у собак с экспериментальным сахарным диабетом.

Первым больным, получившим экстракт Бантинга и Беста, был четырнадцатилетний Леонард Томпсон (Banting et al., 1922), госпитализированный в Торонтскую городскую больницу с уровнем глюкозы в крови 500 мг% (28 ммоль/л) и суточным диурезом 3—5 л. Несмотря на строгую диету (450 ккал/сут), глюкозурия нарастала, и без инсулина мальчик бы погиб через несколько месяцев. Пробное введение экстракта поджелудочной железы привело к снижению уровней глюкозы в крови и моче. Тогда исследователи стали вводить мальчику зкстракг ежедневно, вслед за чем последовало немедленное улучшение. Суточная экскреция глюкозы снизилась со 100 до 7,5 г. Кроме того, «мальчик повеселел, окреп и сказал, что чувствует себя значительно лучше». Таким образом, заместительная терапия новым гормоном — инсулином — позволила предотвратить неизбежную смерть от сахарного диабета (Banting et al., 1922). В последующий год Бантинга и Беста преследовали неудачи. Им никак не удавалось добиться воспроизводимости результатов, то есть раз от раза получать акти вн ые экстракты поджелудочной железы. К решению этой проблемы подключился Маклеод, и, кроме того, Бантинг обратился за помощью к Джеймсу Б. Кол-липу — химику, прославившемуся выделением и очисткой адреналина. Вскоре методика экстрагирования была отлажена, и больные в Северной Америке получили возможность лечиться инсулином, выделенным из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота. В настоящее время сахарный диабет лечат человеческим инсулином, получаемым методами генной инженерии.

В 1923 г., с удивительной быстротой, Бантинг и Маклеод были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине, и сразу же вокруг нее закипели страсти. Бантинг заявил, что свою половину премии он разделит с Бестом. Маклеод поделился с Колл и пом. История открытия инсулина подробно описана Блиссом (Bliss, 1982).

Строение инсулина[править]

Несколько лет спустя Абель получил чистый кристаллический инсулин, но аминокислотная последовательность этого гормона была расшифрована Сэнгером только в I960 г. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин, а в 1972 г. Ходжкин с коллегами установил его пространственную структуру. Инсулин был первым гормоном, который стали определять с помощью РИА (Yalow, 1978).

Бета-клетки островков поджелудочной железы синтезируют инсулин из препроинсулина — одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется кислый N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислотных остатков, и образуется проинсулин (рис. 61.1) Рисунок 61.1. Человеческий проинсулин и его превращение в инсулин.. На этом этапе образуются дисульфидные связи, и молекула приобретает третичную структуру. В аппарате Гольджи от человеческого проинсулина протеазы отщепляют четыре основных аминокислотных остатка и соединительное звено — С-пептид. В результате получаются две пептидные цепи (А и В), вместе составляющие молекулу инсулина. Каждая из цепей содержит по одной дисульфидной связи, между собой они соединены еще двумя. A-цепь обычно содержит 21 аминокислотный остаток, В-цепь — 30; молекулярная масса инсулина равна 5734. Аминокислотная послеловательность инсулина считается консервативной, но в ходе эволюции с ней происходили существенные изменения, отразившиеся на биологической активности и иммуногенности этого гормона (De Meyts, 1994). У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы и мыши, имеющие по два гена инсулина. У них образуются по два инсулина, различающихся двумя аминокислотными остатками В-цепи.

Кристаллическая структура инсулина к настоящему времени изучена с разрешением 0,15 нм. Обе цепи гормона имеют весьма упорядоченную структуру с несколькими а-спиральными участками. По отдельности цепи инсулина биологической активностью не обладают. В растворе инсулин может существовать как мономер, димер или гексамер. Гексамер образуется с участием двух ионов Zn +; полагают, что именно в этой форме инсулин хранится в секреторных гранулах β-клеток. По-видимому, Zn + играет ведущую роль в формировании кристаллов инсулина, а кристаллизация ускоряет процесс превращения проинсулина в инсулин и облегчает хранение гормона. Большинство препаратов инсулина содержат высококонцентрированный раствор гексамеров гормона. После того как препарат инсулина всосался и его концентрация упала до физиологической (наномолярной), гормон распадается на мономеры, которые и обладают биологической активностью. В последнее время появились препараты инсулина, содержащие мономеры гормона.

Значительная часть наших знаний о взаимосвязи структуры и активности инсулина получена при изучении инсулинов различных видов животных, а также путем химических модификаций молекулы гормона. Инвариантные аминокислотные остатки (Гли\ Глу\ Глн5, Тир1'*, Асн21 в A-цепи и Вал12, Тир16, Гли23, Фен24, Фен и Тир26 в В-цепи) образуют структуру, которая взаимодействует с рецептором инсулина (рис. 61.2). Некоторые из этих остатков участвуют и в димеризации инсулина (de Meyts, 1994). Лей13 A-цепи и Лей17 В-цепи, по-видимому, формируют второй участок связывания (de Meyts, 1994). Инсулин связывается с N-концевым и С-концевым участками а-субъеди-ницы рецептора. Полагают, что в связывании участвует и богатый цистеином фрагмент а-субъединицы рецептора. Как правило, сродство инсулина к своему рецептору коррелирует со способностью гормона влиять на метаболизм глюкозы. Бычий и свиной инсулины обладают биологической активностью, равной активности человеческого инсулина, инсулин морских свинок значительно менее активен, а некоторые птичьи инсулины по активности превосходят человеческий.

Инсулин входит в семейство пептидов, называемых инсулиноподобными факторами роста — ИФР. Два из них (ИФР-I и ИФР-П) имеют молекулярную массу около 7500 и по структуре сходны с проинсулином (Cohick and Clemmons, 1993). В молекуле ИФР сохранены участки, тождественные С-пептиду проинсулина. В отличие от инсулина, ИФР продуцируются многими тканями и участвуют в первую очередь в регуляции роста, а не метаболизма. Полагают, что эти пептиды, особенно ИФР-1, опосредуют действие СТГ (раньше их даже называли соматомединами). Не исключено, что релаксин — гормон, секретируемый желтым телом во время беременности, находится в отдаленном родстве с ИФР.

Рецепторы инсулина и ИФР-I тоже сходны по структуре (Duronio and Jacobs, 1988). Поэтому инсулин хоть и с низким сродством, но связывается с рецептором ИФР-I, а ИФР-1 — с рецептором инсулина. Полагают, что стимулирующее действие инсулина на пролиферацию клеток, по крайней мере отчасти, опосредовано рецептором ИФР-I. Метаболическая и митогенная активность аналогов инсулина не всегда коррелируют. Например, метаболическая активность проинсулина в 50 раз меньше, чем инсулина, а митогенная — всего в 2 раза меньше (King and Kahn, 1981). Это нужно учитывать при выборе препарата инсулина, поскольку стимулирующее действие на пролиферацию клеток повышает риск атеросклероза.

Метаболизм инсулина[править]

Синтез и секреция[править]

В бета-клетках при метаболизме глюкозы образуется АТФ, которая стимулирует секрецию инсулина

Синтез, запасание и секреция инсулина β-клетками, а также инактивация гормона в тканях-мишенях подробно изучены на клеточном и молекулярном уровнях. Более того, эти сведения послужили основой для изучения секреторной активности других островковых клеток (Orci, 1986). Островки поджелудочной железы содержат клетки четырех типов, которые синтезируют и секретируют разные пептидные гормоны: β-клетки — инсулин, а-клетки — глюкагон, 5-клетки — соматостатин, а РР-клетки (они же F-клетки) — панкреатический полипептид. На долю β-клеток приходится 60—80% массы островка, они составляют его ядро. Альфа-, 8- и РР-клетки формируют вокруг ядра мантию толщиной в 1—3 клетки.

Островковые клетки соединены между собой щелевыми контактами, которые пропускают небольшие молекулы и обеспечивают координацию работы клеток (Orci, 1986). Артериола, входя в островок, ветвится и образует в его ядре похожую на клубочек капиллярную структуру. Капилляры выходят в мантию и сливаются там в собирательный сегмент венулы (Вопner-Weir and Orci, 1982). Кровь в островке течет от р-клеток к а-и 5-клеткам (Samols et al., 1986). Таким образом, β-клетки первыми воспринимают концентрацию глюкозы в крови, а остальные типы клеток подвергаются действию чрезвычайно высоких концентраций инсулина.

Как уже говорилось, инсулин образуется из одноцепочечного предшественника, в котором А- и В-цепи соединены С-пеп-тидом. В процессе трансляции возникает препроинсулин, содержащий дополнительно сигнальную последовательность из 24 гидрофобных аминокислотных остатков на N-конце В-цепи. Сигнальная последовательность нужна для проникновения образующегося препроинсулина в просвет шероховатого эндо-плазматического ретикулума, где сигнальная последовательность сразу же отщепляется, а проинсулин в мелких везикулах транспортируется в аппарат Гольджи. Здесь он упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для его превращения в инсулин (Orci, 1986).

Превращение проинсулина в инсулин начинается в аппарате Гольджи и продолжается в секреторных гранулах, практически завершаясь к моменту секреции. Таким образом, в кровоток попадают эквимолярные количества С-пептида и инсулина. Какие биологические функции выполняет С-пептид, пока не известно, однако он служит надежным маркером секреции инсулина (Polonsky and Rubenstein, 1986). Кроме того, из β-клеток высвобождаются малые количества проинсулина и дез-31,32-проинсулина. Это может объясняться либо экзоцитозом гранул, в которых превращение проинсулина в инсулин еще не завершилось, либо наличием дополнительного механизма секреции. Поскольку Я проинсулина в кровотоке намного больше, чем Т1/2 инсулина, до 20% иммунореактивного инсулина плазмы на самом деле представляют собой проинсулин и промежуточные продукты его превращения в инсулин. Рисунок 61.2. Пространственная структура инсулина.

Превращение проинсулина в инсулин осуществляют две Са2+-зависимые эндопептидазы, обнаруженные в секреторных гранулах островковых и других нейроэндокринных клеток. Эти эндопептидазы — прогормон-конвертазы 2 и 3 — имеют активный центр, сходный с таковым субтилизина, и расщепляют связи Лиз—Apr и Apr—Apr (Steiner et al., 1992). Прогормон-конвертаза 2 расщепляет только место соединения С-пептида с A-цепью. Прогормон-конвертаза 3 расщепляет преимущественно место соединения С-пептида с В-цепью, но может также действовать на точку приложения прогормон-конвертазы 2. Хотя данное семейство эндопротеаз включает в себя как минимум еще два белка (прогормон-конвертазу 1 и фурин), за превращение проинсулина в инсулин ответственны, очевидно, только прогормон-конвертазы 2 и 3.

Регуляция секреции инсулина[править]

Секреция инсулина регулируется настолько четко и слаженно, что и натощак, и во время еды в крови поддерживается постоянный уровень глюкозы. В регуляции участвуют питательные вещества, гормоны, вырабатываемые поджелудочной железой и ЖКТ, а также медиаторы вегетативной нервной системы. Глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела стимулируют секрецию инсулина. Островки поджелудочной железы имеют богатую адренергическую и холинергическую иннервацию. Стимуляция а2-адренорецепторов ведет к подавлению секреции инсулина, а стимуляция β2-адре-норецепторов и блуждающего нерва — к усилению. Любое воздействие, повышающее симпатический тонус (гипоксия, переохлаждение, хирургическое вмешательство, ожоги), сопровождается снижением секреции инсулина за счет активации а2-адренорецепторов. Соответственно, а2-адреноблокаторы увеличивают базальный уровень инсулина в плазме, а β2-адреноблокаторы уменьшают его (Porte and Halter, 1981).

Главным стимулятором секреции инсулина служит глюкоза, ее присутствие необходимо и для действия других стимуляторов (Matschinsky, 1996). Глюкоза сильнее стимулирует секрецию инсулина, когда ее принимают внутрь, чем при в/в введении. Действительно, прием пиши (и в ее составе — глюкозы) ведет к выбросу гормонов ЖКТ и активации блуждающего нерва (Malaisse, 1986; Brelje and Sorenson, 1988). Среди гормонов ЖКТ, стимулирующих секрецию инсулина, ведущая роль принадлежит гастроингибирующему пептиду и глюкагоноподобному пептиду типа 1; менее сильные стимуляторы — гастрин, секретин, хо-лецистокинин, ВИП, гастрин-высвобождающий пептид и оксинтомодулин (Ebert and Creutzfeldt, 1987).

Секреция инсулина, возникающая под действием глюкозы, носит двухфазный характер. Первая фаза достигает максимума через I —2 мин и длится недолго, вторая начинается не сразу, но продолжается длительное время. Механизм, посредством которого глюкоза вызывает секрецию инсулина, до конца не изучен. Первым делом глюкоза должна попасть внутрь β-клеток и метаболизироваться (Matschinsky, 1996).

Глюкоза транспортируется в β-клетки путем облегченной диффузии, в которой участвует мембранный белок — переносчик глюкозы GLUT2 (см. ниже). Внутри клеток глюкоза фосфорилирустся глюкокиназой. В отличие от других гексокиназ, глюкокиназа (гексокиназа типа IV) экспрессируется только в тех клетках, которые участвуют в регуляции метаболизма глюкозы, в частности в гепатоцитах и β-клетках островков поджелудочной железы. Благодаря довольно высокой константе Михаэлиса (10—20 ммоль/л) этот фермент играет важнейшую роль в поддержании нормальной концентрации глюкозы в организме. Способность моно- и дисахаридов подвергаться фосфори-лированию и, следовательно, гликолизу коррелирует с их способностью стимулировать секрецию инсулина. Этот факт позволил предположить, что на самом деле стимулятором секреции инсулина является некий промежуточный продукт гликолиза либо какой-то кофермент (Matschinsky, 1996). Обнаружение мутаций гена глюкокиназы у больных с относительно редкой формой сахарного диабета — юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом типа 2 (MODY2; см. ниже) упрочило гипотезу о том, что глюкокиназа служит своеобразным датчиком концентрации глюкозы. Данные мутации приводят к нарушению способности глюкокиназы фосфорилировать глюкозу и таким образом увеличивают минимальную концентрацию глюкозы, при которой усиливается секреция инсулина (Gidh-Jain et al., 1993).

В конечном счете скорость секреции инсулина определяется внутриклеточной концентрацией Са2+ (Wolfet al., 1988). Метазолизм глюкозы, который начинается с фосфорилирования глюкокиназой, приводит к уменьшению отношения концентраций АТФ и АДФ в клетке. В результате ингибируются АТФ-чувст-вительные калиевые каналы и мембрана β-клетки деполяризуется. Последующее открывание потенциалзависимых кальциевых каналов приводит ко входу Са2+ в клетку. Кальций активирует фосфолипазы А2 и С, и в результате образуются арахидоно-вая кислота, инозитолполифосфаты и ДАГ. ИФ3 способствует мобилизации Са2+ из структур, подобных эндоплазматическому ретикулуму, что вызывает дальнейший подъем внутриклеточной концентрации Са . Ионы кальция непосредственно стимулируют секрецию инсулина.

Подъем внутриклеточной концентрации Са наблюдается также при активации фосфолипазы С ацетилхолином, холецистокинином и гормонами, увеличивающими внутриклеточную концентрацию цАМФ (Ebert and Creutzfeldt, 1987). Глюкагон, гастроингибирующий пептид и глюкагоноподобный пептид типа 1 активируют аденилатциклазу β-клеток (фермент, под действием которого образуется цАМФ), а соматостатин и а2-адреностимуляторы ингибируют ее (Fleischer and Erlichman, 1989).

Большинство питательных веществ и гормонов, стимулирующих секрецию инсулина, усиливают и биосинтез этого гормона (Gold et al., 1982). Хотя синтез и секреция инсулина тесно связаны между собой, существуют факторы, которые влияют на один процесс, не затрагивая другой. Примером может служить снижение внутриклеточной концентрации Са2+, которое ингибирует секрецию, но не влияет на синтез инсулина.

Скорости секреции инсулина и глюкагона осгровковыми клетками обычно находятся в обратной зависимости друг от друга (Unger, 1985). Это связано с действием на а-клетки инсулина, а также глюкозы и других веществ (см. ниже). Кроме того, секрецию и инсулина, и глюкагона модулирует соматостатин — третий островковый гормон (см. ниже). Глюкагон вызывает выброс соматостатина, а соматостатин подавляет секрецию инсулина, что в физиологических условиях большой роли не играет. Кровь в островках течет от р-клеточного ядра к а- и 5-клеткам (Samols et al., 1986), поэтому инсулин может паракринно ингибировать секрецию глюкагона, а вот соматостатин, чтобы попасть к а- и β-клеткам, должен пройти оба круга кровообращения. Таким образом, инсулин регулирует секрецию глюкагона и панкреатического полипептида, тогда как роль соматосгатина остается неясной.

Распределение и инактивация[править]

В крови инсулин находится в виде ни с чем не связанного мономера, и его объем распределения приближается к объему внеклеточной жидкости. Натощак из поджелудочной железы в воротную вену поступает около 40 мкг (1 ед) инсулина в час. При этом в воротной вене концентрация инсулина составляет 2—4 нг/мл (50—100 мкед/мл), а в периферической крови — 0,5 нг/мл (12 мкед/мл), или примерно 0,1 нмоль/л. После приема пиши концентрация инсулина в воротной вене быстро возрастает, вслед за чем наблюдается параллельный, но меньший по амплитуде подъем концентрации инсулина в периферической крови. Задача инсулинотерапии — воспроизвести эту картину, однако с помощью п/к инъекций гормона добиться этого очень и очень трудно.

Т1/2 инсулина в плазме у здоровых людей и больных с неосложненным сахарным диабетом составляет 5—6 мин (Sodoyez et al„ 1983). У больных сахарным диабетом, имеющих антитела к инсулину, эта цифра бывает несколько выше. Т,/2 проинсулина дольше и составляет примерно 17 мин; на долю проинсулина приходится около 10% всего иммунореактивного инсулина плазмы (Robbins et al., 1984). У больных с инсулиномой доля проинсулина в крови обычно увеличена и достигает 80% иммунореактивного инсулина плазмы. Поскольку биологическая активность проинсулина составляет около 2% активности инсулина, истинная концентрация гормона всегда несколько ниже той, которую дают неспецифичные РИА и иммуноферментный анализ. С-пептид секретируется вместе с инсулином в эквимолярных количествах, но его молярная концентрация в плазме выше концентрации инсулина — за счет меньшего печеночного клиренса и длительного Т1/2 (около 30 мин) (Robbins et al., 1984). По концентрации С-пептида в крови судят о стимулированной секреции инсулина.

Инактивация инсулина осуществляется преимущественно в печени, почках и мышцах (Duckworth, 1988). Примерно половина инсулина, достигающего печени через воротную вену, разрушается гепатоцитами и не попадает в системный кровоток. Инсулин фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется в почечных канальцах, что тоже приводит к его разрушению. Тяжелая почечная недостаточность влияет на ТЦ инсулина даже в большей степени, чем заболевания печени (Rabkin et al., 1984). Дело в том, что гепатоциты и в норме инактивируют инсулин с максимальной скоростью, поэтому возможности скомпенсировать утраченную функцию почек у них нет. Прием глюкозы внутрь, похоже, приводит к снижению поглощения инсулина печенью (Hanks et al.,1984). Периферические ткани, в частности жировая, тоже инактивируют инсулин, но в малых количествах.

Протеолиз инсулина в печени происходит главным образом внутри гепатоцитов (после интернализации гормон-рецепторного комплекса), и лишь малая часть инсулина расщепляется на поверхности клеток (Berman et al., 1980). Интернализация гормон-рецепторного комплекса осуществляется путем эндоцитоза, во время которого комплекс попадает в мелкие везикулы, называемые эндо-сомами. В них и начинается разрушение инсулина (Duckworth, 1988). Некоторое количество гормона разрушается в лизосомах.

Доля инсулина, разрушаемого после интернализации, зависит от типа клеток. Так, в гепатоцитах расщепляется более 50% попавшего внутрь клеток инсулина, а эндотелиальные клетки высвобождают неизмененным почти весь поглощенный ими гормон. По-видимому, инсулин просто транспортируется эндотелиальными клетками из крови во внеклеточное пространство (King and Johnson,1985). Там, где эндотелиальные клетки соединены между собой плотными контактами (в частности, в мышечной и жировой ткани), такой транспорт, называемый трансцитозом, играет важнейшую роль в доставке инсулина к клеткам-мишеням.

В расщеплении инсулина участвуют несколько ферментов. Главный из них — цистеиновая металлопротеиназа, содержащаяся в гепатоцитах (Shii and Roth, 1986). Иммунологически сходные с ней белки обнаружены в мышцах, почках и головном мозге (Duckworth, 1988). Наибольшую активность по расщеплению инсулина проявляет цитозоль, поэтому возникает вопрос, каким же образом цитозольный фермент действует на заключенный в везикулы инсулин. В то же время эта активность обнаружена и в эндосомах (Hamel et al., 1991). Описан и другой фермент, расщепляющий инсулин (Authieret al., 1994). Распределение ролей между двумя ферментами остается под вопросом. Не исключено, что оба они участвуют в инактивации и других гормонов, в частности глюкагона.

Механизмы действия инсулина[править]

Читайте отдельную статью: Механизмы действия инсулина

sportwiki.to

Виды инсулина — SportWiki энциклопедия

А. Человеческий инсулин

Инсулин вырабатывается бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Этот белок (Мв 5800) состоит из двух цепей, соединенных дисульфидным мостиком: A-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь— 30. При поступлении в организм углеводов с пищей происходит выброс инсулина, который способствует усвоению и утилизации глюкозы печенью, жировой тканью и мышцами.

Инсулин применяется для заместительной терапии при сахарном диабете.

Получение препаратов инсулина[править]

Инсулин получают из поджелудочной железы животных. Свиной инсулин отличается от человеческого только одной аминокислотой в В-цепи, бычий инсулин — двумя аминокислотами в А-цепи и одной — в В-цепи. Благодаря незначительным отличиям от человеческого инсулина инсулины животных оказывают сходное с ним действие. Антигенная активность свиного инсулина мала, бычьего — более выражена.

Человеческий инсулин производится двумя способами: путем биосинтеза из свиного инсулина с заменой соответствующей аминокислоты и методом генной инженерии (в клетках Escherichia coli).

Генетически измененный инсулин производится с целью модификации фармакологических свойств. Главное свойство генноинженерных препаратов инсулина сохранение специфичности к инсулиновым рецепторам (например, в отношении рецептора ИГФ-1, который усиливает клеточную пролиферацию).

Б. Высвобождение инсулина из места введения в кровь

Поступление от места введения в кровь (Б). Инсулин перорально не применяется (как и все пептиды, он разрушается протеазами в желудке и кишечнике). Чаще всего препараты инсулина вводятся подкожно. Скорость развития эффекта зависит от того, как быстро инсулин поступает в кровь от места инъекции.

Лекарственные формы инсулина[править]

Раствор инсулина. Растворимый инсулин называется нормальным или простым инсулином. В неотложных случаях (при гипогликемической коме) его можно вводить внутривенно (чаще инфузионно, так как продолжительность его действия короткая). При обычном подкожном введении действие развивается через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 6 ч.

Суспензия инсулина. Взвесь инсулинсодержащих частичек вводится подкожно, она медленно растворяется и высвобождает инсулин (пролонгированный или депо-инсулин). Такую форму инсулина получают путем образования неполярного малорастворимого комплекса, состоящего из отрицательно заряженного инсулина и положительно заряженных частиц, например поликатионного белка протамина. В присутствии ионов цинка инсулин образует кристаллы (цинк-инсулин), причем размер кристаллов определяет скорость их растворения. Существуют инсулины средней продолжительности действия, а также пролонгированные инсулины (более 24 ч).

Изменение аминокислотной последовательности[править]

Быстродействующие генноинженерные препараты инсулина. После введения обычного инсулина его молекулы агрегируют в месте введения, образуя гексамеры. Только после распада на мономеры инсулин попад ает в кровь. В инсулине лиспро произведена замена двух аминокислот, что снижает его агрегационную способность. Поэтому такой инсулин быстро покидает место введения: быстрое начало и малая продолжительность действия. Подобными свойствами обладает и инсулин аспарт. Быстродействующие инсулины вводят непосредственно перед едой, в то время как обычный инсулин — за 15-20 мин до еды.

Продолжительно действующие генно-инженерные препараты инсулина. Множественные замены в аминокислотной последовательности инсулина гларгин изменяют заряд молекулы. Препарат для инъекций растворим при pH 4, при физиологическом pH в тканях он плохо растворяется и выпадает в осадок. Повторное растворение и диффузия в кровь продолжаются около суток.

sportwiki.to

Инсулин [LifeBio.wiki]

Инсулин Фармакологическая группа: гормоны; пептидные гормоны;Фармакологическое действие:регуляция уровней глюкозы в крови, увеличение усвоения глюкозы тканями организма, усиление липогенеза и гликогеногенеза, синтез белка, снижение скорости продукции глюкозы печенью;Воздействие на рецепторы: инсулиновый рецептор.

Инсулин представляет собой гормон, который повышается, когда уровень глюкозы в крови растет, и действует в целях снижения уровня глюкозы посредством введения ее в клетки и повышения ее использования. Он временно переключает энергообмен с жиров на углеводы, при этом явно не ведет к росту жировой массы. Его сила действия определяется как инсулиночувствительность.

Инсулин: основная информация

Инсулин - пептидный гормон, вырабатываемый в островках Лангерганса поджелудочной железы. Высвобождение гормона в организме человека тесно связано с уровнями глюкозы в крови, хотя на эти уровни также влияет ряд других факторов, включая активность гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечных гормонов, аминокислот, жирных кислот и кетоновых тел. Основная биологическая роль инсулина заключается в содействии внутриклеточному использованию и сохранению аминокислот, глюкозы и жирных кислот, при одновременном ингибировании распада гликогена, белков и жиров. Инсулин помогает контролировать уровень сахара в крови, поэтому инсулиновые средства обычно назначают пациентам, страдающим сахарным диабетом - метаболическим расстройством, характеризующимся гипергликемией (высоким уровнем сахара в крови). В скелетной мышечной ткани этот гормон действует как анаболик и анти-катаболик, именно поэтому фармацевтический инсулин используется в легкой атлетике и бодибилдинге. Инсулин представляет собой гормон, который в организме выделяется из поджелудочной железы и известен как средство регулирования обмена углеводов. Он действует сообща со своим родственным гормоном, глюкагоном, а также с множеством других гормонов в целях регулирования уровня сахара в крови организма и защиты от избыточного уровня сахара (гипергликемия) или слишком низкого уровня сахара (гипогликемия). Большей частью является анаболическим гормоном, что означает, что он действует на образование молекул и тканей. Обладает в некоторой степени катаболическими свойствами (катаболизм представляет собой механизм действия, направленный на разрушение молекул и тканей в целях выработки энергии). Когда активен, инсулин и действующие белки, контролируемые им, могут быть обобщены за счет обладания двумя основными воздействиями:

  • Вызывают выведение питательных веществ из печени, жировой ткани и мышц; указанные питательные вещества поступают из крови

  • Вызывают переключение обмена веществ на углеводы, используя их в качестве источника энергии, и, таким образом, минимизируя использование жиров и белков в целях получения энергии

Повышается в ответ на пищу. Наиболее примечательны углеводы и в меньшей степени выраженные белки. В отличие от многих гормонов, инсулин является наиболее восприимчивым к пище и образу жизни; манипулирование уровнем инсулина посредством пищи и образа жизни широко распространено в диетических стратегиях. Он необходим для выживания, поэтому субъектам, у которых инсулин не вырабатывается или содержится в малом количестве, необходимо вводить его (диабет типа I). Инсулин обладает феноменом, известным как «инсулиночувствительность», который в общем может быть определен как «объем действия отдельной молекулы инсулина, который она может оказывать внутри клетки». Чем более высокую инсулиночувствительность вы имеете, тем меньшее общее количество инсулина требуется для оказания того же объема действия. Большая шкала и более продолжительное состояние инсулиновой нечувствительности наблюдается при диабете типа II (среди других сопутствующих заболеваний). Инсулин не является ни плохим, ни хорошим в отношении здоровья и композиции тела. Он обладает определенной ролью в организме и активирование его может быть полезным или нет для отдельных субъектов, также может быть необычным для других. Обычно страдающие ожирением и ведущие сидячий образ жизни люди демонстрируют ограниченную секрециею инсулина, в то время как сильные спортсмены или сравнительно худые спортивные субъекты используют стратегии регулирования углеводов для максимизации действия инсулина.

Дополнительная информация о гормоне

Структура

мРНК кодируется для полипептидной цепи, известной как препроинсулин, которая затем пассивно заворачивается в инсулин за счет аффинности аминокислот.1) Инсулин представляет собой пептидный гормон (гормон, состоящий из аминокислот), который состоит из двух цепей, альфа цепи длиной в 21 аминокислоту и бета цепи длиной в 30 аминокислот. Он соединен сульфидными мостами между цепями (A7-B7, A20-B19) и в альфа цепи (A6-A11), что дает гидрофобное ядро. Данная третичная белковая структура может существовать сама по себе в качестве мономера, а также совместно с другими в качестве димера и гексамера.2) Данные формы инсулина метаболически инертны и становятся активны, когда происходят конформационные (структурные) изменения при связывании с инсулиновым рецептором.

Роли в организме

Синтез в естественных условиях, распад и регуляция

Инулин синтезируется в поджелудочной железе, в подпространстве, известном как «островки Лангерганса», находящиеся в бета-клетках и представляющие собой единственные производители инсулина. Инсулин после синтеза высвобождается в кровь. Как только его действие выполнено, он расщепляется разрушающим инсулин ферментом (инсулизином), который выражен повсеместно и снижается с возрастом.

Сигнальный каскад инсулинового рецептора

Для удобства отдельные посредники, которые имеют ключевое значение в сигнальном каскаде, выделены жирным шрифтом. Стимулирование инсулина происходит посредством действия инсулина на наружную поверхность инсулинового рецептора (который внедрен в клеточную мембрану, располагаясь как снаружи, так и изнутри), что вызывает структурные (конформационные) изменения, которые возбуждают тирозинкиназу на внутренней стороне рецептора и вызывают множественное фосфорилирование. Соединения, которые напрямую фосфорилируются на внутренней стороне инсулинового рецептора, включают четыре обозначенных субстрата (субстрат инсулинового рецептора, IRS, 1-4), а также некоторое количество других белков, известных как Gab1, Shc, Cbl, APD и SIRP. Фосфорилирование этих посредников вызывает структурные изменения в них, что дает начало пострецепторному сигнальному каскаду. PI3K (активируется за счет посредников IRS1-4) в некоторых случаях рассматривается как основной посредник второго уровня3) и действует посредством фосфоинозитидов в целях активации посредника, известного как Akt, активность которого в высокой степени соотносится с перемещением GLUT4. Ингибирование PI3k вортманнином полностью устраняет обусловленное инсулином поглощение глюкозы, что свидетельствует о критичности данного пути. Перемещение GLUT4 (способность переносить сахара в клетку) созависима с активацией PI3K (как указано выше), а также с каскадом CAP/Cbl. Активации PI3K в лабораторных условиях недостаточно для объяснения всего обусловленного инсулином поглощения глюкозы. Активация первоначального посредника APS привлекает CAP и c-Cbl в инсулиновый рецептор, где они образуют комплекс димера (связаны вместе) и затем перемещаются посредством липидных плотов к пузырькам GLUT4, где посредством ГТФ-связывающего белка способствуют его передвижению к поверхности клетки.4) Для визуализации описанного выше смотрите метаболический путь инсулина Энциклопедии генов и геномов Института химических исследований в Киото.

Действие на обмен углеводов

Инсулин представляет собой основной метаболический регулятор уровня глюкозы в крови (также известного как уровень сахара в крови). Он действует сообща со своим родственным гормоном глюкагоном в целях сохранения равновесия уровня глюкозы в крови. Инсулин обладает ролью как повышения, так и снижения уровня глюкозы в крови, а именно посредством повышения синтеза глюкозы и отложения глюкозы в клетках; обе реакции анаболические (тканеобразующие), в целом противоположные катаболическим воздействиям глюкагона (тканеразрушающим).

Регуляция синтеза и распада глюкозы

Глюкоза может образовываться из неглюкозных источников печени и почках. Почки повторно поглощают приблизительно столько же глюкозы, сколько синтезируют, свидетельствуя, что они могут быть самоподдерживающимися. Это является причиной, по которой печень считается основным центром глюконеогенеза (глюко = глюкоза, нео = новый, генез = создание; создание новой глюкозы).5) Инсулин выделяется из поджелудочной железы в ответ на обнаруженное бета-клетками повышение уровня глюкозы в крови. Также существуют невральные сенсоры, которые могут действовать непосредственно за счет поджелудочной железы. Когда уровень сахара в крови растет, инсулин (и другие факторы) обусловливают (по всему организму) выведение глюкозы из крови в печень и другие ткани (такие как жировая и мышечная). Сахар может вводиться в и выводиться из печени посредством GLUT2, что в достаточной степени независимо от гормональной регуляции, несмотря на нахождение некоторого количества GLUT2 в толстом кишечнике.6) В частности, ощущение сладкого вкуса может повышать активность GLUT2 в кишечнике. Введение глюкозы в печень ослабляет образование глюкозы и начинает содействовать образованию гликогена посредством печеночного гликогенеза (глико = гликоген, генез = создание; создание гликогена).7)

Поглощение глюкозы клетками

Инсулин действует в целях доставки глюкозы из крови в мышечные и жировые клетки посредством переносчика, известного как GLUT4. В организме существует 6 GLUT (1-7, из которых 6 представляет собой псевдоген), но GLUT4 наиболее широко выражен и имеет значение для мышечной и жировой ткани, при этом GLUT5 отвечает за фруктозу. GLUT4 не является поверхностным переносчиком, а содержится в маленьких пузырьках внутри клетки. Эти пузырьки могут перемещаться к поверхности клетки (цитоплазматическая мембрана) либо за счет стимулирования инсулином его рецептора, либо за счет высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума (сокращение мышцы).8) Как упоминалось ранее, тесное взаимодействие активации PI3K (посредством инсулиновой передачи сигнала) и передачи сигнала CAP/Cbl (отчасти посредством инсулина) необходимо для эффективной активации GLUT4 и поглощения глюкозы мышечными и жировыми клетками (где GLUT4 наиболее выражен).

Инсулиночувствительность и инсулиновая резистентность

Инсулиновая резистентность наблюдается при приеме пищи с высоким содержанием жиров (обычно 60% общего потребления калорий или выше), что может быть связано с неблагоприятным взаимодействием с сигнальным каскадом CAP/Cbl, необходимым для перемещения GLUT4, так как фактически фосфорилирование инсулинового рецептора не поддается действию, а фосфорилирование посредников IRS несущественно подвержено неблагоприятному влиянию.9)

Инсулин в бодибилдинге

Использование инсулина для улучшения показателей и внешнего вида тела - довольно спорный момент, поскольку этот гормон имеет свойство содействовать накоплению питательных веществ в жировых клетках. Однако это накопление в некоторой степени может контролироваться пользователем. Строгий режим интенсивных тренировок на вес плюс диета без избыточного содержания жиров обеспечивают сохранение белков и глюкозы в мышечных клетках (вместо сохранения жирных кислот в жировых клетках). Это особенно важно в период сразу после тренировки, когда поглощающая способность организма повышена, и чувствительность к инсулину в скелетных мышцах значительно увеличена по сравнению со временем отдыха.При приеме сразу после тренировки гормон способствует быстрому и заметному приросту мышц. Вскоре после начала инсулинотерапии можно наблюдать изменение внешнего вида мышц (мышцы начинают выглядеть полнее, а иногда рельефнее).Тот факт, что инсулин не обнаруживается в анализах мочи, делает его популярным среди многих профессиональных спортсменов и бодибилдеров. Обратите внимание, что, несмотря на определенный прогресс в анализах на обнаружение препарата, особенно если говорить об аналогах, на сегодняшний день оригинальный инсулин до сих пор считается «безопасным» препаратом. Инсулин часто используется в комбинации с другими препаратами, «безопасными» при допинг контроле, такими, как человеческий гормон роста, препараты для щитовидной железы, и низкие дозы инъекций тестостерона, что в совокупности может существенно влиять на внешний вид и производительность пользователя, который может не опасаться положительного результата при анализе мочи. Пользователи, которые не проходят допинг тестирования, часто обнаруживают, что инсулин в сочетании с анаболическими/андрогенными стероидами действует синергически. Это происходит потому, что ААС активно поддерживают анаболическое состояние при помощи различных механизмов. Инсулин заметно улучшает транспортировку питательных веществ в клетки мышц и ингибирует распад белков, а анаболические стероиды (среди прочего) заметно увеличивают скорость синтеза белка.Как уже говорилось, в медицине инсулин обычно применяется для лечения различных форм сахарного диабета (если организм человека не способен производить инсулин на достаточном уровне (сахарный диабет I типа), или не способен идентифицировать инсулин на клеточных участках при наличии определенного его уровня в крови (сахарный диабет II типа)). Диабетикам I типа, следовательно, необходимо принимать инсулин регулярно, так как в организме таких людей отсутствует достаточный уровень этого гормона. Помимо необходимости в постоянном лечении, пациентам также необходимо постоянно отслеживать уровни глюкозы в крови и следить за потреблением сахара. Изменив образ жизни, занимаясь регулярными физическими упражнениями и разработав сбалансированную диету, инсулинозависимые лица могут жить полноценной и здоровой жизнью. Однако, при отсутствии лечения, сахарный диабет может быть смертельно опасным заболеванием.

История

Инсулин стал впервые доступен в качестве лекарственного препарата в 1920-х годах. Открытие инсулина связано с именами канадского врача Фреда Бантинга и канадского физиолога Чарльза Беста, совместно разработавшими первые инсулиновые препараты в качестве первого в мире эффективного средства для лечения сахарного диабета. Их работа обусловлена идеей, первоначально предложенной Бантингом, который, как молодой врач, имел смелость предположить, что из поджелудочной железы животных может быть извлечен активный экстракт, который позволит регулировать уровень сахара в крови человека. Для того, чтобы реализовать свою идею, он обратился с просьбой ко всемирно известному физиологу Дж.Дж.Р. Маклеоду из университета Торонто. Маклеод, изначально не очень впечатленный необычной концепцией (но, должно быть, пораженный убежденностью и упорством Бантинга), назначил пару аспирантов для помощи ему в его работе. Чтобы определить, кто будет работать с Бантингом, студенты бросили жребий, и выбор пал на выпускника Беста. Вместе Бантинг и Брест изменили историю медицины.Первые инсулиновые препараты, произведенные учеными, были извлечены из сырых экстрактов поджелудочной железы собак. Однако в какой-то момент поставка лабораторных животных закончилась, и в отчаянных попытках продолжить исследования, пара ученых стала выискивать для своих целей бездомных собак. Заем ученые выяснили, что можно работать с поджелудочной железой забитых коров и свиней, что намного облегчило их работу (и сделало ее более этически приемлемой). Первое успешное лечение диабета при помощи инсулина было осуществлено в январе 1922 года. В августе того же года ученые с успехом поставили на ноги группу клинических пациентов, в числе которых была и 15-летняя Элизабет Хьюз, дочь кандидата в президенты Чарльза Эванса Хьюза. В 1918 году Элизабет был поставлен диагноз сахарный диабет, и ее впечатляющая борьба за жизнь получила общенациональную огласку.Инсулин спас Элизабет от голодной смерти, так как на тот момент единственным известным средством для замедления развития этой болезни было жесткое ограничение калорий. Год спустя, в 1923 году, Бэнгинг и Маклеод получили Нобелевскую премию за свое открытие. Вскоре после этого начинаются споры по поводу того, кто действительно является автором этого открытия, и в конечном итоге Бантинг разделяет свой приз с Бестом, а Маклеод – с Дж.Б. Коллипом, химиком, оказывающим помощь в процессах добычи и очистки инсулина.После того, как рухнула надежда на собственное производство инсулина, Бантинг и его команда начинают сотрудничество с компанией Eli Lilly&Со. Совместная работа привела к разработке первых массовых препаратов инсулина. Препараты получили быстрый и ошеломляющий успех, и в 1923 году инсулин обрел широкую коммерческую доступность, в тот же год, когда Бантинг и Маклеод получили Нобелевскую премию. В этом же году датский ученый Август Крог основывает Nordisk Insulinlaboratorium, отчаянно желая вернуть технологии производства инсулина в Данию, чтобы помочь своей больной диабетом жене. Эта компания, которая впоследствии меняет название на Novo Nordisk, в конечном итоге, становится вторым в мире ведущим производителем инсулина, наряду с Eli Lilly&Со.По сегодняшним меркам, первые препараты инсулина были недостаточно чистыми. Обычно в них содержались 40 единиц животного инсулина на миллилитр, в отличие от принятой сегодня стандартной концентрации в 100 единиц. Большие дозы, необходимые для этих препаратов, изначально обладающих низкой концентрацией, были не очень удобны для пациентов, и часто встречались побочные реакции на местах инъекций. Препараты также содержали значительные примеси белков, которые могли вызывать аллергические реакции у пользователей. Несмотря на это, препарат спас жизнь бесчисленному количеству людей, которые после получения диагноза сахарного диабета буквально сталкивались со смертным приговором. В последующие годы Eli Lilly и Novo Nordisk улучшили чистоту своей продукции, но значительных улучшений в технологии производства инсулина не наблюдалось вплоть до середины 1930-х годов, когда были разработаны первые препараты инсулина длительного действия.В первом таком препарате для задержки действия инсулина в организме использовались протамин и цинк, расширяющие кривую активности и снижающие количество необходимых ежедневно инъекций. Препарат был назван Протамин Цинк Инсулин (ПЦИ). Его эффект длился 24-36 часов. Следом за этим, к 1950 году, выпускается Нейтральный Протамин Хагедорн (НПХ) Инсулин, также известный как Инсулин Изофан. Этот препарат был очень похож на инсулин ПЦИ, за исключением того, что его можно было смешивать с обычным инсулином без нарушения кривой выпуска соответствующих инсулинов. Другими словами, обычный инсулин мог смешиваться в одном шприце с инсулином НПХ, обеспечивая двухфазный выпуск, характеризуемый ранним пиковым эффектом обычного инсулина, и продленным действием, вызванным НПХ длительного действия.В 1951 году появляется инсулин Ленте, включающий препараты Семиленте, Ленте и Ультра-Ленте.Количества цинка, используемые в препаратах, различны в каждом случае, что обеспечивает большую их вариативность в плане длительности действия и фармакокинетики. Как и предыдущие Инсулины, этот препарат также производился без использования протамина. Вскоре после этого многие врачи начинают успешно переключать своих пациентов от НПХ Инсулина к Ленте, требующему всего одной утренней дозы (хотя некоторые пациенты все равно применяли вечерние дозы инсулина Ленте для поддержания полного контроля над уровнем глюкозы в крови 24 часа). На протяжении последующих 23 лет не последовало никаких существенных изменений в развитии новых технологий применения инсулина.В 1974 году хроматографические технологии очистки позволили производить инсулин животного происхождения с крайне низким уровнем примесей (менее 1 пмоль/л примесей белка).Компания Novo была первой компанией, выпускающей монокомпонентный инсулин по этой технологии.Eli Lilly также выпускает свою версию препарата под названием «Single Peak» Инсулин, связанную с одним пиком уровней белка, наблюдаемым при химическом анализе. Это усовершенствование, хотя и было значительным, просуществовало недолго. В 1975 году Ciba-Geigy выпустила первый синтетический препарат инсулина (CGP 12831). И только три года спустя ученые лаборатории Genentech разработали инсулин с использованием модифицированной бактерии кишечной палочки Е.coli, первый синтетический инсулин с аминокислотной последовательностью, идентичной человеческому инсулину (однако животные инсулины прекрасно работают в организме человека, несмотря на то, что их структуры немного отличаются). FDA США одобрило первые подобные медикаменты, представленные препаратами Хумулин R (Regular) и Хумулин НПХ от компании Eli Lilly & Co, в 1982 году. Название Humulin является сокращением слов «человеческий» и «инсулин».Вскоре Novo выпускает полусинтетический инсулин Актрапид HM и Monotard HM.FDA в течение нескольких лет одобрило целый ряд других инсулиновых препаратов, в том числе различные двухфазные препараты, сочетающие различные количества инсулинов быстрого и медленного действия. Совсем недавно FDA одобрило аналог инсулина быстрого действия Хумалог от Eli Lilly. В настоящий момент исследуются дополнительные аналоги инсулина, в том числе Лантус и Апидра от Aventis, и Levemir и НовоРапид от Novo Nordisk. Имеется очень широкий спектр различных инсулиновых препаратов, одобренных и продающихся в США и других странах, и очень важно понимать, что «инсулин» представляет собой весьма широкий класс лекарственных средств. Этот класс, вероятно, продолжит расширяться, поскольку новые препараты уже разработаны и успешно испытаны. На сегодняшний день приблизительно 55 миллионов человек регулярно используют некоторые формы инъекционного инсулина для контроля над сахарным диабетом, что делает эту область медицины чрезвычайно важной и прибыльной.

Типы инсулина

Существует два вида фармацевтического инсулина - животного и синтетического происхождения. Инсулин животного происхождения выделяется из поджелудочной железы свиней или коров (или и тех, и других). Инсулиновые препараты животного происхождения делятся на две категории: «стандартный» и «очищенный» инсулин, в зависимости от уровня чистоты и содержания других веществ. При применении подобных продуктов всегда имеется небольшая вероятность развития рака поджелудочной железы, из-за возможного наличия в препарате загрязняющих веществ.Биосинтетический, или синтетический, инсулин производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК, аналогичная же процедура используется в процессе производства гормона роста человека. В результате производится полипептидный гормон с одной «А-цепью», содержащей 21 аминокислоту, соединенную двумя дисульфидными связями с «B-цепью», содержащей 30 аминокислот. В результате биосинтетического процесса создается препарат, свободный от белка, загрязняющего поджелудочную железу, что часто наблюдается при приеме инсулина животного происхождения, структурно и биологически идентичный инсулину поджелудочной железы человека. Из-за возможного наличия в животном инсулине загрязнений, а также то, что его структура (очень незначительно) отличается от структуры человеческого инсулина, синтетический инсулин на сегодняшний день преобладает на фармацевтическом рынке. Биосинтетический человеческий инсулин/его аналоги также более популярны среди спортсменов.Существует целый ряд доступных синтетических инсулинов, каждый из которых обладает уникальными характеристиками в отношении скорости начала действия, пика и продолжительности активности, а также концентрации доз. Это терапевтическое разнообразие дает врачам возможность адаптировать программы лечения инсулинозависимых больных сахарным диабетом, а также уменьшать количество ежедневных инъекций, обеспечивая для пациентов максимальный уровень комфорта. Пациентам следует знать обо всех особенностях препарата до начала его использования. Из-за различий между препаратами, переключение от одной формы инсулиновых препаратов к другой следует осуществлять с особой осторожностью.

Инсулины короткого действия

Хумалог ® (Инсулин Лизпро) Хумалог ® - аналог человеческого инсулина короткого действия, в частности, аналог инсулина Lys (B28) Pro (B29), который был создан благодаря замене мест аминокислот на позициях 28 и 29. Он считается равномощным обычному растворимому инсулину при сравнении единица на единицу, однако обладает более быстрой активностью. Препарат начинает действовать примерно через 15 минут после подкожного введения, а его максимальный эффект достигается через 30-90 минут. Общая продолжительность действия препарата составляет 3-5 часов. Инсулин Lispro обычно используется в качестве дополнения к инсулинам более длительного действия, и его можно принимать до или сразу после еды, чтобы имитировать естественный отклик инсулина. Многие спортсмены полагают, что кратковременное действие этого инсулина делает его идеальным препаратом для спортивных целей, так как его наивысшая активность концентрируется на фазе после тренировки, характеризуемой повышенной восприимчивостью к усвоению питательных веществ.Novolog ® (Инсулин Аспарат) - аналог человеческого инсулина короткого действия, создаваемый заменой аминокислотного пролина в положении B28 на аспарагиновую кислоту. Начало действия препарата наблюдается примерно через 15 минут после подкожного введения, а максимальный эффект достигается через 1-3 часа. Общая продолжительность действия составляет 3-5 часов. Инсулин Lispro обычно используется в качестве дополнения к инсулинам более длительного действия, и его можно принимать до или сразу после еды, чтобы имитировать естественный отклик инсулина. Многие спортсмены полагают, что его кратковременное действие делает его идеальным средством для спортивных целей, так как большая его активность может концентрироваться на фазе после тренировки, характеризуемой повышенной восприимчивостью к усвоению питательных веществ.Хумулин ® R «Regular» (Инсулин Inj). Идентичен инсулину человека. Также продается как Хумулин-S® (растворимый). Продукт содержит цинк-инсулиновые кристаллы, растворенные в прозрачной жидкости. В продукте не присутствует добавок для замедления выпуска этого продукта, поэтому его обычно называют «растворимый человеческий инсулин». После подкожного введения препарат начинает действовать через 20-30 минут, а максимальный эффект достигается через 1-3 часа. Общая продолжительность действия составляет 5-8 часов. Хумулин-S и Humalog являются двумя наиболее популярными формами инсулина среди бодибилдеров и атлетов.

Инсулины промежуточного и длительного действия

Хумулин ® N, НПХ (Инсулин Изофан). Кристаллическая суспензия инсулина с протамином и цинком для задержки выпуска и распространения действия. Инсулин изофан рассматривается как инсулин промежуточного действия. Начало действия препарата наблюдается примерно через 1-2 часа после подкожного введения, и достигает своего пика через 4-10 часов. Общая продолжительность действия составляет более 14 часов. Этот тип инсулина обычно не используется в спортивных целях.Хумулин ® L Ленте (цинковая суспензия среднего действия). Кристаллическая суспензия инсулина с цинком для задержания его выпуска и расширения его действия. Хумулин-L рассматривается как инсулин промежуточного действия. Начало действия препарата наблюдается примерно через 1-3 часа, и достигает своего пика через 6-14 часов. Общая продолжительность действия препарата составляет более 20 часов.Этот тип инсулина обычно не используется в спорте.

Хумулин ® U Ultralente (цинковая суспензия длительного действия)

Кристаллическая суспензия инсулина с цинком для задержания его выпуска и расширения его действия. Хумулин-L рассматривается как инсулин длительного действия. Начало действия препарата наблюдается примерно через 6 часов после введения, и достигает своего пика через 14-18 часов. Общая продолжительность действия препарата составляет 18-24 часов. Этот тип инсулина обычно не используется в спортивных целях.Лантус (инсулин гларгин). Аналог человеческого инсулина длительного действия. В этом типа инсулина аминокислота аспарагин в положении A21 заменяется глицином, и к С-концу инсулина добавляются два аргинина. Начало действия препарата наблюдается примерно через 1-2 часа после введения, и препарат рассматривается как не имеющий существенного пика (он имеет очень устойчивую картину выпуска на всей продолжительности своей активности). Общая продолжительность действия препарата составляет 20-24 часов после подкожной инъекции. Этот тип инсулина обычно не используется в спортивных целях.

Двухфазные Инсулины

Хумулин ® смеси. Эти смеси обычного растворимого инсулина с быстрым началом действия с инсулином длительного или среднего действия для обеспечения более длительного эффекта. Они отмечаются по проценту смеси, обычно 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Также доступны смеси с использованием инсулина быстрого действия Humalog.

Предупреждение: Концентрированный Инсулин

Наиболее распространенные формы инсулина выходят в концентрации 100 МЕ гормона на миллилитр. Они идентифицируются в США и многих других регионах как препараты «U-100». В дополнение к этому, однако, также существуют концентрированные формы инсулина, доступные для пациентов, требующих более высоких доз и более экономичных или удобных вариантов, чем U-100 препараты. В США также можно найти продукцию, содержащуюся в концентрации, в 5 раз превышающую норму, то есть 500 МЕ на миллилитр. Такие препараты идентифицируется как «U-500», и доступны только по рецепту. Такие продукты могут быть чрезвычайно опасны при замене U-100 инсулиновых продуктов без компенсационных настроек дозировки. С учетом общей сложности в точном измерении доз (2-15 МЕ) с препаратом с такой высокой концентрацией, в спортивных целях почти исключительно используются U-100 препараты.

Побочные эффекты инсулина

Гипогликемия

Гипогликемия является основным побочным эффектом при использовании инсулина. Это – очень опасное заболевание, которое имеет место в случае, если уровень глюкозы в крови падает слишком низко. Это довольно распространенная и потенциально смертельная реакция при медицинском и немедицинском применении инсулина, и к ней нужно относиться серьезно. Таким образом, очень важно знать все признаки гипогликемии.Ниже приведен список симптомов, которые могут характеризовать мягкую или умеренную степень гипогликемии: голод, сонливость, нечеткость зрения, депрессия, головокружение, потливость, сердцебиение, тремор, беспокойство, покалывание в руках, ногах, губах или языке, головокружение, неспособность сосредоточиться, головная боль, нарушения сна, беспокойство, невнятная речь, раздражительность, аномальное поведение, неустойчивые движения и изменения личности. При возникновении любых подобных сигналов необходимо немедленно употребить пищу или напитки, содержащие простые сахара, например, конфету или углеводные напитки. Это вызовет повышение уровня глюкозы в крови, что защитит организм от гипогликемии легкой или умеренной степени. Всегда есть риск развития гипогликемия тяжелой степени, очень серьезного заболевания, требующего непосредственного вызова скорой медицинской помощи. Симптомы включают дезориентацию, припадки, потерю сознания и летальный исход. Обратите внимание, что в некоторых случаях симптомы гипогликемии ошибочно принимают за алкоголизм.Также очень важно обратить внимание на сонливость после инъекций инсулина. Это ранний симптом гипогликемии, и явный признак того, что пользователю следует потреблять больше углеводов. В такие моменты не рекомендуется спать, так как инсулин может достичь пика во время отдыха, и уровень глюкозы в крови может значительно упасть. Не зная этого, некоторые спортсмены сталкиваются с риском развития тяжелой степени гипогликемии. Опасность такого состояния уже обсуждалась. К сожалению, большее потребление углеводов перед сном не дает никакого преимущества. Пользователи, экспериментирующие с инсулином, должны бодрствовать в течение всего срока действия препарата, а также избегать использования инсулина ранним вечером, чтобы предотвратить возможную активность препарата в ночное время. Важно рассказать близким об использовании препарата, чтобы они могли сообщить в скорую помощь в случае потери сознания. Эта информация может помочь сэкономить ценное (возможно, жизненно важное) время, помогая медицинским работникам обеспечить диагностику и необходимое лечение.

Липодистрофия

Подкожное введение инсулина может спровоцировать увеличение жировой ткани в месте инъекции.Это может усугубляться повторным введением инсулина в то же место.

Аллергия на инсулин

У небольшого процента пользователей применение инсулина может спровоцировать развитие локализованной аллергии, включающей в себя раздражение, отечность, зуд и/или покраснение в местах инъекций. При долговременном лечении аллергические явления могут уменьшаться. В некоторых случаях это может быть связано с аллергией на какой-либо ингредиент, или, в случае инсулина животного происхождения, с загрязнением белка. Менее распространенное, но потенциально более серьезное явление – системная аллергическая реакция на инсулин, включающая в себя сыпь по всему телу, затрудненное дыхание, одышку, учащенный пульс, повышенное потоотделение, и/или снижение артериального давления. В редких случаях это явление может быть опасным для жизни. При возникновении любых неблагоприятных реакций пользователю следует сообщить в медицинское учреждение.

Введение инсулина

Учитывая, что существуют различные формы инсулина для медицинского применения с различными фармакокинетическими моделями, а также продукты с различными концентрациями препарата, пользователю крайне важно знать о дозировании и действии инсулина в каждом конкретном случае, чтобы контролировать пик эффективности, общую продолжительность действия, дозу и потребление углеводов. В спорте наиболее популярны инсулиновые препараты быстрого действия (Novolog, Хумалог и Хумулин-R). Важно подчеркнуть, что, прежде чем использовать инсулин, необходимо ознакомиться с действием глюкометра. Это медицинский прибор, который способен быстро и точно определять уровень глюкозы в крови. Это устройство поможет контролировать и оптимизировать прием инсулина/углеводов.

Дозы инсулина

Инсулин короткого действия

Формы инсулина короткого действия (Novolog, Humalog, Хумулин-R) предназначены для подкожных инъекций. После подкожной инъекции, место инъекции необходимо оставить в покое, и ни в коем случае не тереть, предотвращая слишком быстрое высвобождение препарата в кровь. Также необходимо менять места подкожных инъекций, чтобы избежать локализованного накопления подкожно-жировой клетчатки из-за липогенных свойств данного гормона. Медицинская дозировка будет варьироваться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Кроме того, на необходимую дозу инсулина могут влиять изменения в диете, уровне активности, или графике работа/сон. Хотя это и не рекомендуется врачами, целесообразно вводить некоторые дозы инсулина короткого действия внутримышечно. Это, однако, может спровоцировать увеличение потенциального риска в связи с диссипацией препарата и его гипогликемическим эффектом.Дозирование инсулина у спортсменов может слегка отличаться, и часто зависит от таких факторов, как масса тела, чувствительность к инсулину, уровень активности, диета, а также использование других препаратов.Большинство пользователей предпочитают принимать инсулин сразу после тренировки, что является наиболее эффективным временем для использования препарата. В среде культуристов, регулярные дозы инсулина (Хумулин-R) используются в количестве 1МЕ на 15-20 фунтов массы тела, и наиболее распространенной дозой является доза в 10 МЕ. Эта доза может быть немного уменьшена у пользователей, применяющих препараты более быстрого действия Хумалог и Novolog, обеспечивающие более мощный и быстрый максимальный эффект. Начинающие пользователи обычно начинают применять препарат в низких дозах с постепенным увеличением до нормальной дозировки. Например, в первый день инсулиновой терапии пользователь может начать с дозы в 2 МЕ. После каждой тренировки доза может быть увеличена на 1МЕ, и это увеличение может продолжаться до установленного пользователем уровня. Многие считают, что такое применение более безопасно и помогает учитывать индивидуальные особенности организма, так как пользователи имеют разную толерантность к инсулину.Спортсмены, использующие гормон роста, часто применяют немного более высокие дозы инсулина, так как гормон роста снижает секрецию инсулина и провоцирует клеточное сопротивление к инсулину.Надо помнить, что в течение нескольких часов после применения инсулина необходимо употребить в пищу углеводы. Необходимо употребить по крайней мере 10-15 грамм простых углеводов на 1МЕ инсулина (с минимальным непосредственным потреблением 100 грамм вне зависимости от дозы). Это необходимо сделать через 10-30 минут после подкожного введения Humulin-R, или сразу после использования Novolog или Humalog. В качестве быстрого источника углеводов часто применяются углеводные напитки. В целях безопасности пользователи должны всегда иметь под рукой кусочек сахара в случае неожиданного падения уровня глюкозы в крови. Многие спортсмены принимают креатин моногидрат вместе с углеводным напитком, так как инсулин может способствовать увеличению производства креатина в мышцах. Через 30-60 минут после инъекции инсулина пользователю необходимо хорошо поесть и употребить протеиновый коктейль. Углеводный напиток и протеиновый коктейль являются абсолютно необходимыми, так как без этого уровень сахара в крови может упасть до опасно низкого уровня и спортсмен может войти в состояние гипогликемии. Достаточные количества углеводов и белков являются постоянным условием при применении инсулина.

Применение инсулинов среднего, длительного действия, двухфазные инсулины

Инсулины среднего, длительного действия и двухфазные инсулины предназначены для подкожных инъекций. Внутримышечные инъекции будут способствовать слишком быстрому выпуску препарата, что может потенциально привести к риску гипогликемии. После подкожной инъекции место инъекции следует оставить в покое, его нельзя тереть, чтобы не допустить слишком быстрый выпуск препарата в кровь. Также рекомендуется регулярно менять места подкожных инъекций, чтобы избежать локализованного накопления подкожного жира в связи с липогенными свойствами этого гормона. Дозировка будет варьироваться в зависимости от индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента.Кроме того, на дозировку инсулина могут повлиять изменения в диете, уровне активности, или графике работа/сон. Инсулины среднего, длительного действия и двухфазные инсулины не широко используются в спорте из-за своей долго действующей природы, что делает их плохо подходящими для применения в короткий момент после тренировки, характеризующийся повышенным уровнем поглощения питательных веществ.

Доступность:

U-100 инсулины можно приобрести в аптеках Соединенных Штатов без рецепта. Так, инсулинозависимые диабетики имеют легкий доступ к этому спасательному лекарству. Концентрированный (U-500) инсулин продается только по рецепту. В большинстве регионов мира высокое медицинское применение препарата приводит к легкой его доступности и низким ценам на черном рынке. В России препарат отпускается по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: D-аспарагиновая кислота , Вино , Можжевельник (можжевельник китайский) , Тульбагия , Циклоастрагенол (TA-65) ,

Список использованной литературы:
1) Hua Q Insulin: a small protein with a long journey . Protein Cell. (2010) 2) Dodson G, Steiner D The role of assembly in insulin's biosynthesis . Curr Opin Struct Biol. (1998) 3) Phosphoinositide 3-kinase: the key switch mechanism in insulin signalling 4) The TC10-interacting protein CIP4/2 is required for insulin-stimulated Glut4 translocation in 3T3L1 adipocytes 5) Barthel A, Schmoll D Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis . Am J Physiol Endocrinol Metab. (2003) 6) Kellett GL, et al Sugar absorption in the intestine: the role of GLUT2 . Annu Rev Nutr. (2008) 7) Radziuk J, Pye S Hepatic glucose uptake, gluconeogenesis and the regulation of glycogen synthesis . Diabetes Metab Res Rev. (2001) 8) Jessen N, Goodyear LJ Contraction signaling to glucose transport in skeletal muscle . J Appl Physiol. (2005) 9) Bernard JR, et al High-fat feeding effects on components of the CAP/Cbl signaling cascade in Sprague-Dawley rat skeletal muscle . Metabolism. (2006)

инсулин.txt · Последние изменения: 2016/03/17 22:29 — nataly

lifebio.wiki


Смотрите также