раствор инсулина для перорального введения. Путь введения раствор инсулина


Раствор инсулина для перорального введения

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом. Изобретение заключается в том, что раствор инсулина для перорального применения состоит из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%: инсулин - 0,005-0,02, хлорид натрия - 0,5-1,0, вода - до 100,0. Изобретение обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.

Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания (особенно для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом - ИЗСД), позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме, инсулина) испытывает недостаток инсулина.

Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живом организме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.

За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем.

Известен раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, А 61 R 38/28, 1996]. Раствор дополнительно содержит вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина в тонком кишечнике, а также ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, предотвращающие разрушение инсулина.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку раствор не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то перед пероральным введением раствора животному вводят раствор бикарбоната натрия, который нейтрализует кислую среду желудка. И хотя физиологическое действие раствора довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора, содержащего 0,02 мас.% инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80%), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка бикарбонатом натрия перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к заявленному решению является раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды при следующем соотношении компонентов: вода 99,6 мас.%, инсулин 0,4 мас.% [M.Saffran, B.Pansky, G.C.Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, p.89-98].

Недостатком этого метода является невысокая эффективность использования инсулина. При использовании этого раствора вместо питьевой воды, то есть при введении крысам сотен мг инсулина концентрация глюкозы в крови крыс уменьшается на 40-60%, но большое количество концентрированного раствора инсулина оказывает негативное действие на процесс пищеварения. После введения раствора животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности действия инсулина.

Решение поставленной цели достигается тем, что раствор инсулина для перорального применения, состоящий из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов:

инсулин - 0,005-0,02 мас.%,

хлорид натрия - 0,5-1,0 мас.%,

вода - до 100 мас.%.

Пример 1. В воде растворяют хлорид натрия до достижения концентрации 0,9 мас.% и инсулин до достижения концентрации 0,01 мас.%. 10 мл полученного раствора, содержащего 1 мг (25 единиц) инсулина, перорально вводят кролику. Доза инсулина составляет 9,7 ед./кг массы кролика. Затем через 30, 60, 90 и 120 минут измеряют концентрацию глюкозы в крови, которую берут из уха крысы. Результаты приведены в таблице.

Примеры 2-8. Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Примеры 9-11 (контрольные). Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Пример 12 (контрольный). Кролику вводят подкожно 3 мл раствора инсулина с концентрацией 0,02 мас.%. Доза инсулина составляет 5 ед./кг массы животного. Результаты испытаний приведены в таблице.

Видно, что использование разбавленных растворов инсулина заявленного состава обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. Аналогичное снижение уровня глюкозы в крови при подкожной инъекции раствора инсулина достигается при дозе всего в 2 раза ниже (пример 12к). Повышение концентрации раствора инсулина при пероральном введении приводит к снижению эффективности использования инсулина (примеры 9к и 10к). Уменьшение концентрации раствора инсулина при сохранении дозы вводимого инсулина нецелесообразно, так как требует введения большого количества раствора, но не приводит к повышению эффективности использования инсулина. Уменьшение дозы инсулина (пример 11к) не обеспечивает достаточное снижение уровня глюкозы при пероральном введении раствора. В прототипе снижение уровня глюкозы на 40% достигается при пероральном введении животным раствора инсулина в дозах свыше 1000 ед., что в принципе опасно и никогда, по-видимому, не будет допущено для применения.

Таблица.
№ примераКон-ция NaCl, мас.%Кон-ция инсулина, мас.%Доза инсулина, ед./кгКонцентрация глюкозы в крови кроликов, мг/100 мл
Исход306090120*
10,90.019,77580525459
21,00,0112,79088605158
30,50,0114,010068705957
40,70,0077,810069596268
51,00,00510,710887728184
60,90,0210,59782676772
70,80,029,310391708088
80,90,00711,4106111648676
0,90,0310,48889818792
10к1,10,0311,210291968594
11к0,90,0013,010197104100108
12к, подкожная инъекция0,90,025,19758515360
* - время после введения, мин

Раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Инсулин0,005-0,02
Хлорид натрия0,5-1,0
ВодаДо 100

www.findpatent.ru

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

СОДЕРЖАНИЕ

1. ПРЕДИСЛОВИЕ

2. КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

3. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ 3.1 Диагностические критерии 3.2 Клинические проявления

4. КОНТРОЛЬ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 4.1 Цели лечения 4.2 Контроль содержания глюкозы в моче 4.3 Контроль содержания глюкозы в крови 4.4 Критерии метаболического контроля

5. ЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА 5.1 Диета 5.2 Пероральные сахароснижающие препараты 5.3 Возможные причины неэффективного лечения ИНЗСД 5.4 Инсулин и ИНЗСД

6. ИНСУЛИН И ПУТИ ЕГО ВВЕДЕНИЯ 6.1 Препараты инсулина 6.2 Инсулиновые шприцы и шприц-ручки 6.3 Введение инсулина 6.4 Хранение препаратов инсулина

7. ИНСУЛИНЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 7.1 Начало лечения 7.2 Режимы инсулинотерапии 7.3 Подбор дозы инсулина 7.4 "Инсулинзависимый" или "инсулинпотребный"? 7.5 Диета при ИЗСД 7.6 Возможные причины неэффективного лечения ИЗСД

8. ДРУГИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ 8.1 Физические упражнения 8.2 Обучение больных сахарным диабетом 8.3 Психологические факторы

9. ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 9.1 Диабет и глаза 9.2 Диабет и почки 9.3 Макрососудистые осложнения - ускорение атеросклероза 9.4 Нейропатия 9.5 Сексуальные расстройства

10. ГИПОГЛИКЕМИЯ 10.1 Классические симптомы-предвестники 10.2 Отсутствие симптомов-предвестников 10.3 Гипогликемическая кома 10.4 Причины

11. ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ 11.1 Диабетический кетоацидоз 11.2 Гиперосмолярная некетоацидотическая гипергликемия 11.3 Лактатацидоз

12. ХИРУРГИЯ И ДИАБЕТ 12.1 Плановая хирургия 12.2 Ургентная хирургия 12.3 Другие хирургические аспекты

13. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И ДИАБЕТ 13.1 Сопутствующие заболевания 13.2 Артериальная гипертензия 13.3 Гиперлипидемия 13.4 Диабет и другие лекарственные препараты

14. БЕРЕМЕННОСТЬ И ДИАБЕТ 14.1 Планирование беременности при диабете 14.2 Диабет беременных 14.3 Ведение беременности - акушерские аспекты 14.4 Ведение беременности - диабетологические аспекты 14.5 Роды 14.6 Контроль диабета в родах 14.7 Наблюдение за плодом и новорожденным

15. ЮРИДИЧЕСКИЕ И СОЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ 15.1 Вождение автомобиля 15.2 Профессия 15.3 Страхование

16. АНКЕТА ПЛАНОВОГО НАБЛЮДЕНИЯ

17. ПРИЛОЖЕНИЕ: ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ ИНСУЛИНА

18. ТАБЛИЦЫ ИДЕАЛЬНОЙ МАССЫ ТЕЛА

19. ТАБЛИЦА ЗАМЕНЫ УГЛЕВОДСОДЕРЖАЩИХ ПРОДУКТОВ ПО ХЛЕБНЫМ ЕДИНИЦАМ

 

 

6. ИНСУЛИН И ПУТИ ЕГО ВВЕДЕНИЯ

6.1 ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

6.1.1 ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ИНСУЛИНА Инсулин, полученный методом экстракции из поджелудочных желез животных: крупного рогатого скота ("бычий") или свиней ("свиной"), обладает антигенной активностью и приводит к образованию антител к инсулину. Эта проблема возникает реже при использовании высокоочищенных свиных инсулинов (например, МС инсулин) и еще реже при применении человеческого инсулина. Человеческий инсулин производится или путем химической модификации свиного инсулина (полусинтетический), или, чаще всего, используя E.Coli или пищевые дрожжи, путем применения технологии рекомбинантной ДНК (биосинтетический), и характеризуется наименьшим антигенным действием. Действие человеческого инсулина начинается быстрее, скорее достигается пик активности препарата и он обладает меньшей продолжительностью действия по сравнению с бычьим инсулином. В 1990 г в прессе появились статьи об увеличении количества случаев нераспознанной гипогликемии у больных, получающих препараты человеческого инсулина. Однако многие специалисты не были согласны с этим утверждением, и это противоречие до сих пор не было разрешено. Данное утверждение, возможно, справедливо для некоторых пациентов, в частности для больных с очень хорошим метаболическим контролем. Вспомните, что отсутствие симптомов-предвестников гипогликемии может наблюдаться вне зависимости от типа используемого инсулина, и что при перемене дозы или типа инсулина всегда необходимо тщательно следить за уровнем ГК. При переходе с бычьего инсулина на человеческий, особенно при использовании высоких доз (более 40-50 Ед в сутки), при смене обычного инсулина на инсулин высокой степени очистки иногда требуется снижение дозы препарата. Например, при переводе больного с обычного бычьего инсулина на человеческий монокомпонентный снижение дозы может достигать 30% суточной потребности.

6.1.2 ОЧИСТКА Вне зависимости от источника получения инсулина, наиболее важным является высокое качество применяемого препарата. Современные технологии позволяют производить инсулины очень высокой степени очистки (например, высокоочищенный инсулин или монокомпонентный инсулин, с содержанием проинсулиноподобных веществ менее 10 и1 частиц на 1 миллион молекул инсулина, соответственно). Эти инсулины - единственные, которые продаются в западных странах последние два десятилетия. В развивающихся странах, однако до сих пор используются и обычные инсулины (со степенью очистки 10000-30000). Поскольку эти инсулины обладают высокой антигенной активностью, их не рекомендуется применять пациентам, которые могут позволить себе более чистые препараты, или больным, не применяющим препарат постоянно (например, диабет беременных).

6.1.3 ХАРАКТЕРИСТИКИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНОВ Все инсулины можно разделить на 4 группы соответственно длительности их действия (см. ниже). Однако следует учитывать, что это "книжное" описание верно не для всех пациентов, а индивидуальные вариации во времени действия инсулина можно определить по профилю гликемии больного (см. 4.3).

НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РОССИИ ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА (1996 г.)

  Novo Nordisk Другие фирмы
1. Короткого действия: Нейтральный простой инсулин: начало 15-30 мин, пик 1,5-3 час, длительность 4-6 час
  Actrapid (С) Actrapid МС (С) Actrapid HM* (Ч)   Humulin R* (Ч) - Eli Lilly lletin II Regular (С) - Eli Lilly Homorap* (Ч) - Pliva Insuman Rapid* (Ч) - Hoechst
II. Средней продолжительности действия: Изофан-инсулин (НПХ): начало 1,5 час, пик 4-12 час, длительность 12-18 час
  Protaphane МС (С) Protaphane НМ* (Ч)

 

Humulin N* (Ч) - Eli Lilly lletin II NPH (С) - Eli Lilly Hornofan* (Ч) - Pliva Insuman Basal* (Ч) - Hoechst
Инсулин-цинк суспензия (ИЦС): начало 2 час, пик 6-12 час, длительность 12-18 час
  Monotard(C) Monotard MC (С) Monotard HM (4) Lente (С+Б) Lente MC (С+Б) Humulin L (Ч) - Eli Lilly lletin II Lente (С) - Eli Lilly

 

III. Смешанные: смесь инсулинов короткого и средней продолжительности действия
10% растворимого и 90% НПХ 15% растворимого и 85% НПХ Mixtard 10 HM* (Ч)   Humulin M1* (Ч) - Eli Lilly Insuman Comb 15/85 (Ч) - Hoechst
20% растворимого и 80% НПХ 25% растворимого и 75% НПХ Mixtard 20 HM* (Ч)   Humulin M2* (Ч) - Eli Lilly Insuman Comb 25/75* (Ч) - Hoechst
30% растворимого и 70% НПХ Mixtard 30 HM* (Ч) Humulin МЗ* (Ч) - Eli Lilly
40% растворимого и 60% НПХ 50% растворимого и 50% НПХ   Mixtard 40 HM* (Ч) Mixtard 50 HM* (Ч)   Humulin M4* (Ч)-Eli Lilly Humulin M5* (Ч) - Eli Lilly Insuman Comb 50/50 (Ч) - Hoechst
IV. Длительного действия: начало 4-6 час, пик 10-18 час, длительность 20-26 час
Инсулин-цинк суспензия Ultratard HM (Ч) Humulin Ultralente (Ч) -Eli Lilly
кристаллический Б,С,Ч бычий, свиной, человеческий MC монокомпонентный * имеется и во флаконах, и в картриджах для шприц-ручек
Примечание: профили действия инсулинов приблизительные и отличаются у разных пациентов. Сроки действия относятся только к инсулинам фирмы Novo Nordisk и могут быть другими для инсулинов других производителей, даже в той же категории инсулина. При сомнениях прочтите прилагаемую к флакону с инсулином инструкцию. Продолжительность действия инсулина зависит также от величины дозы: Для инсулинов короткого действия: действие малых доз (4-6 Ед) - 4 час действие больших доз (16-18 Ед)-6 час Для инсулинов средней продолжительности действия: действие малых доз (10-12 Ед) - 12-14 час действие больших доз (26-30 Ед) - 16-18 час  

I. Инсулины короткого действия В первых препаратах разрушение инсулина другими веществами, экстрагированными из пожделудочной железы, предотвращалось повышением кислотности раствора. Эти устаревшие препараты известны как "простой инсулин", "кислый растворимый инсулин" или "кислый обычный инсулин" и до сих пор выпускаются в некоторых странах. При любой возможности необходимо вместо них использовать для лечения нейтральный инсулин регуляр. Это Актрапид, Хумулин Р. Они применяются сами по себе перед каждым приемом пищи или в сочетании с инсулинами средней продолжительности действия. Начало действия приходится приблизительно на 30 мин после введения, пик действия составляет 1,5-3 часа, а длительность действия - до 6 часов. Нейтральный инсулин также используется при в/в инъекциях и инфузиях.

II. Инсулины средней продолжительности действия В этой группе действие инсулинов наступает приблизительно через 1,5-2 часа после введения и длится до 18 часов. Они имеют широкий пик действия, который составляет 4-12 часов, и варьирует у разных больных. В большинстве случаев, при введении инсулина средней продолжительности утром, пик действия достигается в послеобеденное время. В других случаях, пик действия приходится (и это наиболее частое время возникновения гипогликемических состояний) на ночное время. Есть два основных препарата инсулина средней продолжительности действия - это изофан-инсулин (более известный как НПХ, NPH) и инсулин-цинк суспензия (ИЦС), в последнем для замедления действия присутствует цинк, но отсутствует протамин. Пик действия НПХ-инсулина наступает немного раньше, чем у ИЦС. НПХ-инсулин (например, Протафан или Хумулин Н) образует устойчивые смеси с нейтральным инсулином. Однако избыток цинка в ИЦС (например, Монотард или Ленте) замедляет действие обычного инсулина, если раствор смеси в одном шприце не приготовлен непосредственно перед инъекцией. В некоторых ситуациях эта разница в действии инсулинов при смешивании может иметь большое значение, например, если родственник больного смешивает два инсулина для вечерней инъекции утром, перед уходом на работу. В таком случае лучше использовать НПХ-инсулин, а не ИЦС. (Используйте НЕЙТРАЛЬНЫЙ, А НЕ КИСЛЫЙ инсулин для смешивания; изменения рН могут непредсказуемо изменить профиль действия инсулина средней продолжительности действия.)

III. Двухфазные инсулины (Готовые смеси) Многим пациентам необходима смесь инсулинов короткого и среднего действия, но по каким-либо причинам для них сложно самим смешивать два разных инсулина. Для таких больных выпускаются стабильные смеси обычного и НПХ-инсулина. Поскольку производители измеряют соотношение инсулинов в пределах 10% (например Микстард 30/70 содержит 30% обычного и 70% НПХ-инсулина), то таким больным следует назначать такое соотношение инсулинов в смеси, которое ближе всего к тому, которое они применяли. Хотя это и является комромиссом между удобством и точностью, многие врачи все чаще пользуются промышленными смесями инсулинов, поскольку ряд больных не в состоянии точно смешать два инсулина. Время начала и выраженность пика действия такой смеси зависит от количества обычного инсулина, продолжительность действия составляет до 18 часов.

IV. Инсулины длительного действия Устаревшие инсулины пролонгированного действия, такие как протамин-цинк инсулин (ПЦИ) были, и до сих пор остаются, достаточно популярными в некоторых странах. Однако в настоящее время все больше врачей начинают понимать, что ПЦИ не может обеспечить достаточный контроль уровня ГК у многих пациентов, поскольку его нельзя смешивать в одном шприце с кислым или нейтральным обычным инсулином. Все больные ИЗСД (и некоторые больные ИНЗСД, которым требуется инсулин) нуждаются по крайней мере в двух инъекциях инсулина каждый день, часто смеси обычного инсулина и инсулина средней продолжительности действия. Даже современные инсулины длительного действия (например, Ультратард или Ультраленте) теперь рекомендуются для применения лишь в качестве дополнительного у больных ИНЗСД или базального при ИЗСД, с одновременным введением инсулина короткого действия перед приемами пищи. Во многих случаях их приходится, как и инсулины средней продолжительности действия, вводить дважды в сутки.

6.2 ИНСУЛИНОВЫЕ ШПРИЦЫ И ШПРИЦ-РУЧКИ Предпочтительнее пользоваться пластиковыми, а не стеклянными шприцами, т.к. в стеклянных "мертвое" пространство больше, что приводит к уменьшению точности дозирования препарата и потерям инсулина. "Одноразовые" шприцы можно смело использовать повторно в домашних условиях. Достаточно закрыть иглу колпачком и хранить его в таком виде, без каких-либо дополнительных стерилизационных мероприятий. Таким образом, шприц можно использовать, пока не затупится игла или не сотрется маркировка. Как правило, это происходит через несколько дней, в зависимости от количества инъекций. Однако в больнице необходимо уничтожать шприц сразу же после использования, для избежания возникновения перекрестных инфекционных заболеваний. В инсулиновых шприц-ручках (например, НовоПен, НовоПен II, НовоПен 3, BD-Pen, OptiPen, Кристалл) применяются специальные картриджи, заправленные инсулином, так что не требуется каждый раз набирать или смешивать инсулин. Шприц-ручки используются для введения коротких, средних и смешанных инсулинов. Ручки очень популярны, поскольку просты в обращении, их удобно носить с собой, и они не напоминают о болезни, как шприцы. Ими легко пользоваться даже больным с нарушениями зрения. Те же преимущества у одноразовых, предварительно заполненных, шприц-ручек, например, Новолет (для введения Актрапида, Протафана или Микстарда). Используемые в современных шприцах и шприц-ручках иглы настолько тонки (0,3-0,4 мм) и коротки (8-12 мм), что вызывают незначительные болезненные ощущения при инъекции.

6.3 ВВЕДЕНИЕ ИНСУЛИНА Подкожные инъекции при обычном применении, внутримышечное или только внутривенное введение для оказания неотложной помощи (например, кетоацидоз, роды). Дезинфекция кожи этиловым или метиловым спиртом необходима только в больничных условиях. Нет необходимости дезинфицировать кожу в домашних условиях, конечно, если место введения чистое. Частое использование спирта приводит к утолщению кожи. Неправильная техника, например, недостаточная глубина инъекции, может привести к внутрикожным инфекциям, что в свою очередь ведет к образованию уплотнении кожи и нарушению всасывания инсулина. Аллергия к инсулину и липоатрофия при применении современных препаратов наблюдаются редко, но могут встретиться при применении неочищенных инсулинов. Остальные местные кожные реакции, как правило, со временем проходят и, скорее всего, возникают при внутри-, а не подкожном введении инсулина. При истинной аллергии иногда необходимо проведение десенсибилизирующей терапии. Разные места для инъекции обладают различной скоростью всасывания инсулина (быстрее всего инсулин всасывается из передней брюшной стенки, медленнее всего из бедра и со средней скоростью из плеча и ягодицы). Таким образом, рекомендуется менять места инъекций не хаотично, а в определенной последовательности. Всасывание инсулина также ускоряется во время физической нагрузки. Регулярно осматривайте места инъекций. При повторных введениях инсулина в одно и то же место происходит липогипертрофия. В этом месте нарушается всасывание инсулина, что приводит к ухудшению компенсации сахарного диабета.Вводить инсулин следует приблизительно за 30 минут до приема пищи. Однако пожилые пациенты, получающие одну инъекцию инсулина, которую им проводит патронажная сестра, могут завтракать в обычное время, а введение инсулина может быть произведено и позднее. Для больных ИНЗСД, получающих инсулин в дополнение к ПСП, лучшее время для введения инсулина, чаще всего, перед сном. При введении двух инсулинов, лучше смешать их а одном шприце, начиная набор с прозрачного инсулина короткого действия. Это предохраняет флакон с коротким инсулином от случайного загрязнения веществом, использующимся для замедления действия второго пролонгированного инсулина. Перед набором инсулина рекомендуется ввести во флакон воздух. Пролонгированный инсулин перед набором обязательно равномерно перемешать, покатав флакон между ладонями или переворачивая шприц-ручку на 180о 10-12 раз.

6.4 ХРАНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА Перед использованием: Идеально - при температуре 2-8оС (никогда не замораживать), в темноте. Рекомендуемое место: в холодильнике, подальше от морозильника. Во время использования: В течении нескольких недель возможно хранение при комнатной температуре (25-30оС), но ИНСУЛИН НИКОГДА НЕ ДОЛЖЕН НАХОДИТЬСЯ НА СОЛНЦЕ! Даже рассеянный солнечный свет ускоряет потерю биологической активности в 100 раз. Точно также нет необходимости хранить шприц-ручки и предварительно заполненные одноразовые шприцы между инъекциями в холодильнике. Испорченный инсулин:

  • Случайно замороженный инсулин, даже если потом его разморозили.
  • Обычный (прозрачный) инсулин, изменивший цвет или имеющий взвешенные частицы.
  • Суспензии инсулина, которые при перемешивании не образуют однородной белой или белесоватой взвеси. Наличие в суспензии комочков, волокон или изменение цвета сигнализирует о том, что инсулин испорчен.
Инсулин может испортиться даже, если срок годности, обозначенны флаконе, еще не наступил. Срок годности имеет значение только при соблюдении всех правил хранения инсулина, требуемых производителем. Научитесь распознавать и никогда не используйте испорченный инсулин. Могут произойти непредсказуемые изменения его временного профиля действия, инсулин может потерять биологическую активность и т.д. При отсутствии возможности хранения в холодильнике: Храните инсулин в самом холодном месте, которое можете найти, в темноте. Не храните большого запаса инсулина. Самым холодным местом в деревне является колодец. Температура воздуха над водой не превышает 10оС даже летом при температуре окружающего воздуха до 50оС. Поместите большую часть (НО НЕ ВСЕ) запаса инсулина в водонепроницаемые пластиковые мешки, распределив по типам инсулина, на случай, если этикетки от флаконов отклеятся из-за сырости. Подвесьте эти мешки на прочной веревке в шахте колодца над водой и периодически проверяйте, в каком они состоянии. При транспортировке инсулина без холодильника можно завернуть его во влажную ткань, поливая время от времени водой. При испарении воды инсулин несколько охлаждается.      

boleynet.narod.ru

раствор инсулина для перорального введения - патент РФ 2288000

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом. Изобретение заключается в том, что раствор инсулина для перорального применения состоит из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%: инсулин - 0,005-0,02, хлорид натрия - 0,5-1,0, вода - до 100,0. Изобретение обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.

Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания (особенно для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом - ИЗСД), позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме, инсулина) испытывает недостаток инсулина.

Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живом организме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.

За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем.

Известен раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, А 61 R 38/28, 1996]. Раствор дополнительно содержит вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина в тонком кишечнике, а также ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, предотвращающие разрушение инсулина.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку раствор не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то перед пероральным введением раствора животному вводят раствор бикарбоната натрия, который нейтрализует кислую среду желудка. И хотя физиологическое действие раствора довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора, содержащего 0,02 мас.% инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80%), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка бикарбонатом натрия перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к заявленному решению является раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды при следующем соотношении компонентов: вода 99,6 мас.%, инсулин 0,4 мас.% [M.Saffran, B.Pansky, G.C.Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, p.89-98].

Недостатком этого метода является невысокая эффективность использования инсулина. При использовании этого раствора вместо питьевой воды, то есть при введении крысам сотен мг инсулина концентрация глюкозы в крови крыс уменьшается на 40-60%, но большое количество концентрированного раствора инсулина оказывает негативное действие на процесс пищеварения. После введения раствора животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности действия инсулина.

Решение поставленной цели достигается тем, что раствор инсулина для перорального применения, состоящий из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов:

инсулин - 0,005-0,02 мас.%,

хлорид натрия - 0,5-1,0 мас.%,

вода - до 100 мас.%.

Пример 1. В воде растворяют хлорид натрия до достижения концентрации 0,9 мас.% и инсулин до достижения концентрации 0,01 мас.%. 10 мл полученного раствора, содержащего 1 мг (25 единиц) инсулина, перорально вводят кролику. Доза инсулина составляет 9,7 ед./кг массы кролика. Затем через 30, 60, 90 и 120 минут измеряют концентрацию глюкозы в крови, которую берут из уха крысы. Результаты приведены в таблице.

Примеры 2-8. Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Примеры 9-11 (контрольные). Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Пример 12 (контрольный). Кролику вводят подкожно 3 мл раствора инсулина с концентрацией 0,02 мас.%. Доза инсулина составляет 5 ед./кг массы животного. Результаты испытаний приведены в таблице.

Видно, что использование разбавленных растворов инсулина заявленного состава обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. Аналогичное снижение уровня глюкозы в крови при подкожной инъекции раствора инсулина достигается при дозе всего в 2 раза ниже (пример 12к). Повышение концентрации раствора инсулина при пероральном введении приводит к снижению эффективности использования инсулина (примеры 9к и 10к). Уменьшение концентрации раствора инсулина при сохранении дозы вводимого инсулина нецелесообразно, так как требует введения большого количества раствора, но не приводит к повышению эффективности использования инсулина. Уменьшение дозы инсулина (пример 11к) не обеспечивает достаточное снижение уровня глюкозы при пероральном введении раствора. В прототипе снижение уровня глюкозы на 40% достигается при пероральном введении животным раствора инсулина в дозах свыше 1000 ед., что в принципе опасно и никогда, по-видимому, не будет допущено для применения.

Таблица.
№ примераКон-ция NaCl, мас.% Кон-ция инсулина, мас.%Доза инсулина, ед./кг Концентрация глюкозы в крови кроликов, мг/100 мл
      Исход30 6090120
1 0,90.019,7 758052 5459
2 1,00,01 12,79088 605158
30,5 0,0114,0100 687059 57
40,7 0,0077,8 1006959 6268
5 1,00,005 10,710887 728184
60,9 0,0210,597 826767 72
70,8 0,029,3 1039170 8088
8 0,90,007 11,4106111 648676
0,9 0,0310,488 898187 92
10к1,1 0,0311,2 1029196 8594
11к 0,90,001 3,010197 104100108
12к, подкожная инъекция 0,90,025,1 975851 5360
- время после введения, мин

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Инсулин0,005-0,02
Хлорид натрия0,5-1,0
ВодаДо 100

www.freepatent.ru