Рецепторы инсулина и механизм его действия. Рецептор инсулина


Рецепторы инсулина.

9 176

Инсулиновые рецепторы – очень важное звено в метаболизме глюкозы, т.к. от их состояния зависит, сможет ли инсулин осуществлять свою главную функцию – обеспечить поступление глюкозы в клетку и снизить её уровень в крови.

Снижение чувствительности инсулиновых рецепторов к действию инсулина – инсулинорезистентность – первый шаг к диабету и метаболическому синдрому.

Почему глюкоза обязательно должна поступать в клетки?

Глюкоза – это основной источник энергии для организма. Однако эту функцию глюкоза может выполнять только в том случае, если она находится внутри клетки. Попасть же в клетку без инсулина глюкоза не может. Инсулин служит своеобразным проводником, обеспечивая её транспорт через клеточную мембрану.

Однако инсулин может воздействовать на клетку, в которую должна поступить глюкоза, только связавшись со специфическим рецептором и активировав его. Активация рецептора сопровождается рядом реакций, которые способствуют усвоению глюкозы.В результате клетка может принять глюкозу из крови и использовать её для получения энергии.

Как работают рецепторы инсулина?

Инсулиновый рецептор — это специальный компонент клеточной мембраны, который избирательно распознает и связывает инсулин, а также обладает способностью генерировать сигналы, обусловливающие биологическую реакцию в виде прохождения глюкозы внутрь клетки.

  • Инсулиновый рецептор — это сложный белок клеточной мембраны, который состоит из двух альфа- и двух бетта-субъединиц. Альфа- и бета-рецепторы связаны между собой. Первые из них расположены снаружи на поверхности клетки, вторые пронизывают плазматическую мембрану и продолжаются в цитоплазму.
  • Рецепторы инсулина есть почти у всех клеток организма, однако их количество различно. Всё зависит от способности клетки к росту. Например, эритроцит не может расти и делиться, поэтому у него мало рецепторов, а жировая клетка способна расти, поэтому рецепторов на ней много. У эритроцита их 40, у мышечной клетки – 10 000, у жировой клетки — 50 000, у гепатоцита — 200 000.
  • В зависимости от необходимости в инсулине для усвоения глюкозы все ткани организма можно разделить на инсулинзависимые и инсулиннезависимые.
  • Инсулиннезависимыми являются нервные клетки, эндотелий сосудистой стенки и хрусталик являются, т.е. для поступ¬ления глюкозы в эти ткани инсулин не требуется. Соответственно эти клетки не имеют рецепторов инсулина. К примеру, проникновение глюкозы в клетки мозга не зависит от действия инсулина, более того, он просто не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поступ¬ление глюкозы в нервную ткань осуществляется путем диффузии, без участия инсулина.
  • Рецептор инсулина постоянно распадается и синтезируется: период его полураспада составляет 7-10 часов.
  • Рецепторы инсулина повышают свою способность воспринимать инсулин при физической нагрузке.
  • Способность рецептора инсулина воспринимать информацию зависит от энергетических потребностей клеток тканей в данный момент и от необходимости запасания энергии впрок. Например, рецепторы мышечных клеток более активно связываются с инсулином именно в работающих мышцах, когда потребность их в энергии возрастает. Например, когда бодибилдер тренирует мышцы рук, активность рецепторов инсулина в этой части увеличивается. В этом случае, принимая белково-углеводные коктейли во время тренировки, глюкоза более активно будет использоваться клетками работающих мышц рук для восполнения энергии. Мышечные клетки ног в это время не нуждаются в дозаправке энергией, поэтому рецепторы снижают свою активность при связывании инсулина.
  • Несмотря на то, что количество инсулиновых рецепторов в клетке может быть и 50 и 200 тысяч, для достижения максимального биологического эффекта используется не более 10% от их количества. Функциональный смысл существования такого «запаса прочности» заключается в том, чтобы обеспечить необходимую биологическую реакцию даже при снижении числа рецепторов и их чувствительности (например, при ожирении).
  • Переедание, малоподвижный образ жизни и генетическая предрасположенность могут привести к нарушениям в работе рецепторов инсулина. Неэффективная работа рецепторов инсулина может привести к инсулинорезистентности. Она появляется, когда на инсулин реагирует слишком мало рецепторов, не позволяя глюкозе проникать в клетку. Клетки в действительности голодают, но они не имеют средств, которые позволяют глюкозе проникнуть в клетку. В результате развивается диабет.

 

medinteres.ru

Инсулиновый рецептор

Общая характеристика

Одна из трудно разрешимых проблем, с которой встречались исследователи при описании системы коммуникации, основной на использовании гормонов, представлено на схеме (рис. 1). Во внеклеточной жидкости гормоны присутствуют в очень низкой концентрации – обычно в пределах 10(-15) - 10(-19) моль/л. Это на много ниже содержание других, структурно сходных соединений (стеролов, аминокислот, пептидов, белков) и иных веществ, каторые находятся в крови в концентрации 10(-5) – 10(-3) моль/л. Следовательно, клетки-мишени должны отличать данный гормон не только от других гормонов, присутствующих в малых количествах, но и от прочих соединений, присутствующих в 10(6)– 10(9) – кратном количестве. Столь высокую степень избирательности обеспечивают особые принадлежащие клетке молекулы узнавания, называемые рецепторы. Биологический эффект гормонов начинается с их связывания со специфическими рецепторами, а завершается, как правило диссоциацией гормона и рецептора (в соответствии с тем принципов, что надежная система контроля должна обладать средством прерывания действия агента).

Рис 1. Специфичность и избирательность рецепторов гормонов. Во внеклеточной жидкости содержится множество разнообразных соединений, но рецепторы узнают лишь очень немногие из них. Кроме того, рецепторы должны выбрать определенные молекулы из множества других, присутствующих в более высокой концентрации. На рисунке показано, что каждая клетка может нести либо один тип рецепторов, либо несколько

Механизм действия инсулина

Рецепторы инсулина . Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты этого гормона (рис 2.) могут проявляться либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активации и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка и ДНК и клеточный рост).

Рис 2. Связь между рецептором инсулина и его действием. (Courtesy of C. R. Kahn.)

Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц (a и b)в конфигурацииα2- β2, связанных между собойдисульфидными мостиками. Обе субъединицы содержат много гликозидных остатков. Удаление сиаловой кислоты и галактозы снижает как способность связывать инсулин, так и активность этого гормона. Каждая из гликопротеиновых субъединиц обладает особой структурой и определенной функцией. a-Субъединица (мол. масса 135000) целиком расположена вне клетки, связывание инсулина, вероятно, осуществляется с помощью богатого цистином домена. b-Субъединица (мол. масса 95000) – трансмембранный белок, выполняющий вторую важную функцию рецептора, т. е. преобразование сигнала. Цитоплазматическая часть b-субъединицы обладает тирозинкиназной активностью и содержит участок аутофорилирования. Считается, что и то и другое важно для преобразования сигнала и действия инсулина. Поразительное сходство между тремя рецепторами, выполняющими различные функции, проиллюстрировано на схеме (рис. 3). Действительно, последовательность некоторых участков b-субъединиц гомологичны таковым в рецепторе

ФРЭ.

Рис 3. Схема строения рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и инсулина. В каждом из этих рецепторов аминоконцы находятся в той части молекулы, которая выступает из клетки. Рамками обозначены участки, богатые цистеином, которые, как считают, участвуют в связывании лиганда. В каждом рецепторе (~25 аминокислот) имеется короткий домен, пересекающий плазматическу мембрану (серая полоса), и внутриклеточный домен варьирующей длинны. Рецепторы ФРЭ и инсулина обладают тирозинкиназной активностью, локализованном в цитоплазматическом домене; кроме того, в этом домене находятся участки, в которых происходит аутофосфорилирование. Инсулиновый рецептор представляет собой гетеротетрамер, отдельные цепи (вертикальные полосы) которые связаны между собой дисульфидными мостиками.

Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается; его период полужизни составляет 7 – 12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликозируется в аппарате Гольджи. Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол. масса составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые a- и b-субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19.

Рецепторы инсулина обнаружены на поверхности большинства клеток млекопитающих. Их концентрация достигает 20000 на клетку, причем часто они выявляются и на таких клетках, которые не относятся к типичным мишеням инсулин. Спектр метаболических эффектов инсулина хорошо известен. Однако инсулин участвует и в таких процессах, как рост и репликация клеток, органогенез и дифференцировка у плода, а также в процессах заживления и регенерации тканей. Строение инсулинового рецептора, способность различных инсулинов связываются с рецепторами, и вызывать биологические реакции практически идентичны в клетках всех типов и всех видов. Так, свиной инсулин почти всегда в 10 – 20 раз эффективнее свиного проинсулина, который в свою очередь в 10 – 20 раз эффективнее инсулина морской свинки даже у самой морской свинки. Инсулиновый рецептор имеет, по-видимому, высоко консервативную структуру, еще более консервативную, чем структура самого инсулина.

При связывании инсулина с рецептором происходят следующие события: 1) изменяется конформация рецептора,

2) рецепторы связываются друг с другом, образуя микроагрегаты, пятна (patches) или нашлепки,

3) рецептор подвергается интернализации,

4) возникает какой то сигнал.

Значение конформационных изменений рецептора не известно, но интернализация, вероятно, служит средством регуляции количества и кругооборота рецепторов. В условиях высокого содержания инсулина в плазме, например при ожирении и акромегалии, число инсулиновых рецепторов снижается, и чувствительность тканей-мишений к инсулину уменьшается. Такая «снижающая» регуляция обусловлена потерей рецепторов в результате их интернализации, т. у. Процесса проникновения инсулин-рецепторных комплексов в клетку путем эндоцитоза с помощью покрытых клатрином пузырьков.

В центре внимания современных исследователей лежит тот факт, что инсулиновый рецептор сам является ферментом, чувствительным к инсулину, поскольку при связывании инсулина он подвергается аутофосфорилированию. Эта функция осуществляется b-субъединицей, которая, действует как протеинкиназа, переносит g-фосфат с АТР на остаток тирозина b-субъединице. Инсулин повышает V max этой ферментативной реакции, а в двухвалентные катионы, особенно Mn²_, снижают К м для АТР.

Фосфорилирование тирозина нетипично для клеток млекопитающих (на долю фосфотирозина приходится всего 0,03% фосфоаминокислот, содержащихся в нормальных клетках), и вполне возможно, что наличие у рецепторов ФРЭ, ТФР, ИФР-1 тирозинкиназной активности не случайно. Существует предложение, что тирозинкиназная активность – важный фактор в действии продуктов ряда вирусных анкогенов. Их связь с клеточными аналогами онкогенов, обладающими сходными свойствами при злокачественном и нормальном клеточном росте, расматривается выше. Изучение структуры этих компонентов выявило высокую степень гомологии между рецепторами и онкогенами, например между рецептором ФРЭ и erb -B, между рецептором ТФР и v -sis и между инсулиновым рецептором v -ros .

Участие тирозинкиназы в преобразовании инсулин-рецепторного сигнала не доказано, но оно могло бы заключатся в фосфорилировании специфического белка, инициирующего действие инсулина, в запуске каскада фосфорилирование-дефосфорилирование, в изменение некоторых свойств клеточной мембраны или образование какого-то связанного с мембраной продукта, например фосфолипида.

Фосфолирование-дефосфолирование белка.

Многие из метаболических эффектов инсулина, особенно те, которые возникают быстро, опосредованы его влиянием на реакции фосфолирование-дефосфолирование белка, что в свою очередь влияет на ферментативную активность данного белка. Перечень ферментов, активность которых регулируется таким путем, приведен в таблице (?). в некоторых случаях инсулин снижает внутриклеточное содержание сАМР (активируя сАМР-фосфодиэстеразу), что приводит к уменьшению активности сАМР-зависимой протеинкиназы. Такие эффекты характерны для гликогенсинтазы и фосфорилазы. В других случаях действия инсулина не зависит от сАМР и сводится к активации других протеинкиназ (например, в случае тирозинкиназы инсулинового рецептора), ингибированию третьих протеинкиназ или (что значительно чаще) к стимуляции фосфотаз фосфопротеинов. Дефосфолирование увеличивает активность ряда ключевых ферментов (таб.1). Такие ковалентные модификации обеспечивают почти мгновенные изменения активностей ферментов.

Таблица 1.Ферменты, степень фосфорилирования и активность каторых регулируется инсулином.

Патофизиология

mirznanii.com

Рецепторы инсулина и механизм его действия - Эндокринная часть поджелудочной железы: сахарный диабет - Эндокринология и метаболизм - Библиотека доктора - Медкурсор

10 апреля 2009

Первым этапом действия инсулина, как и других полипептидных гормонов, является его связывание со специфическими репепторами на плазматической мембране клетки.

Взаимодействие инсулина с рецептором:

Взаимодействие инсулина с рецепторомПервым этапом действия инсулина на клетку является его связывание рецептором на клеточной мембране. Это взаимодействие «запускает» один или более пока не идентифицированных внутриклеточных процессов (вторые медиаторы), обусловливающих мембранные (увеличение транспорта глюкозы в адипоциты и мышечные клетки) и ферментные (повышение активности гликогенсинтетазы в печени) эффекты. Инсулинрецепторный комплекс проникает в клетку, где подвергается лизосомному разрушению. Необходимо ли проникновение инсулинрецепторного комплекса в клетку для «запуска» внутриклеточных эффектов инсулина (мембранных и ферментных) неизвестно.

Инсулиновый рецептор можно определить как компонент клеточной мембраны, который избирательно распознает и связывает инсулин и обладает характеристиками связывания (кинетика, оптимум рН, специфичность по отношению к аналогам), удовлетворяющими требованиям к возможности генерировать сигнал, обусловливающий биологическую реакцию. Хотя химическая структура инсулинового рецептора точно не известна, считают, что он представляет собой гликопротеин с молекулярной массой от 75 000 до 300 000.

Физиологической сущностью инсулинового рецептора является специфичность, с которой он связывает гормон, и тесная зависимость действия гормона от этого связывания. При изучении 40 аналогов инсулина была показана прямая зависимость между сродством аналога к инсулиновым рецепторам и его биологической активностью. Хотя показано, что число инсулиновых рецепторов на клетку колеблется от 50 000 (в адипоцитах) до 250000 (в гепатоцитах), максимальные биологические эффекты наблюдаются при занятости небольшого количества их (менее 10%).

Функциональный смысл существования такого «запаса рецепторов» заключается в том, что в условиях снижения числа рецепторов (например, при ожирении) при адекватном увеличении концентрации инсулина число гормонрецепторных комплексов может достигать критического уровня, необходимого для «запуска» биологической реакции (т. е. кривая доза — реакция для инсулина окажется сдвинутой вправо).

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер

Читайте далее:

Диабет у матери обусловливает повышение опасности для плода на всех стадиях его развития. В последние 20 — 30 лет показатель перинатальной смертности при диабете у беременных прогрессивно снижался с 30% или более до 5 — 10%. В настоящее время основные причины смертности плодов и новорожденных подразделяют на три группы: внутриутробная гибель плода; синдром дыхательной недостаточности…

Патофизиологическая связь между диабетом у матери и СДН у плода во многом остается проблематичной. Созревание легких у плода зависит в основном от способности легочной ткани синтезировать сурфактант — поверхностно-активное соединение, покрывающее альвеолы и снижающее поверхностное натяжение и тем самым препятствующее спадению альвеол (ателектаз). Основным поверхностно-активным веществом является лецитин, количество которого при СДН уменьшается. Синтез лецитина…

Принципы ведения больных диабетом беременных включают: частое обследование больных; тесный контакт между акушером и терапевтом, а ко времени родов — и педиатром; индивидуальный подход к лечению с целью более жесткого, чем у небеременных, контроля гликемии, но при исключении риска гипогликемии. Внимание медицинских работников должно быть сосредоточено прежде всего на адекватной компенсации диабета, чтобы предотвратить или…

Все более возрастает тенденция к применению у беременных, больных диабетом, дробных (не менее двух) инъекций смесей инсулинов кратковременного действия и промежуточного срока действия с тем, чтобы более полно нормализовать гликемию. Дозы инсулина подбирают с таким расчетом, чтобы предотвратить глюкозурию и обеспечить уровень глюкозы в крови натощак ниже 1000 мг/л, а после еды — ниже 1500…

Считалось, что приступы гипогликемии у матери не оказывают вредного воздействия, так как наблюдали некоторых больных с приступами гипогликемии, у которых рождались здоровые дети. Однако более поздние исследования, охватывающие крупные популяционные группы женщин, не страдающих диабетом, показали, что гипогликемия у матери связана с 2 — 3-кратным приростом смертности плодов. Кроме того, среди потомства больных диабетом женщин…

www.medkursor.ru

Действие инсулина на белковый обмен

1 повышение проницаемости мембран для аминокислот, 2 усиление синтеза иРНК, 3 активация в печени синтеза аминокислот, 4 повышение активности ферментов синтеза белков, 5 торможение активности ферментов расщепляющих белки

Влияние инсулина на жировой обмен

1 стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы, 2 стимуляция синтеза триглицеридов , 3 активация окисления кетоновых тел в печени, 4 подавление распада жира

Регуляция инкреции инсулина

Главным регуляторомявляетсяглюкоза, активирующая в бета –клетках аденилатциклазы, что в конечном итоги приводит к выбросу инсулина из гранул бета- клеток в кровь.Вегетативная нервная система– парасимпатическая и ацетилхолин-стимулируют выброс инсулина в кровь, симпатическая и норадреналин-тормозятэтот процесс.

При недостаткеинсулина в организме развиваетсясахарный диабет.

Эффекты глюкагона

1. Усиливает гликогенолиз в печени и мышцах,2. Способствует глюконеогенезу.

3. Гипергликемия,4. Активирует липолиз/ лизис/, 5. Подавляет синтез жира. 6. Увеличивает систез кетоновых тел в печени, 7.Угнетает их окисление, 8.Стимулирует катоболизм/распад/ белков в тканях, прежде всего в печени, 9.Увеличивает синтез мочевины

Увеличениеглюкозы в кровитормозитвыделение гормона,уменьшение-стимулируетвыброс его в кровь,Симпатическая нервная система и катехоламины стимулируютвыброс глюкогона в кровь, апарасимпатическая-тормозит.

Инсулиновый рецептор

Главную роль в формировании эффектов инсулина иг­рает фосфорилирование внутриклеточных белков-субстратов инсулинового рецептора (IRS), основным из которых являет­ся IRS-1.

Рецептор к инсулину обладает тирозинкиназной актив­ностью. Он состоит из двух α-субъединиц и двух β-субъединиц, которые связаны между собой дисульфидными свя­зями и нековалентными взаимодействиями.

На поверхности мембраны находятся α-субъединицы с доменом для связывания с инсулином, β-субъединицы прони­зывают бислой мембраны и не взаимодействуют непосредст­венно с инсулином.

Каталитический центр тирозинкиназной активности на­ходится на внутриклеточном домене находится β-субъединиц.

Взаимодействие инсулина с α-субъединицами рецептора приводит к фосфорилированию β-субъединиц рецептора, в таком состоянии они способны фосфорилировать другие внутриклеточные белки, изменяя тем самым их функцио­нальную активность.

Фосфорилирование ИРФ-1 повышает активность этого белка и позволяет ему активировать различные цитозольные белки - ферменты.

Это проводит к активации нескольких сигнальных путей и каскадов специфических протеинкиназ (фосфолипаза Ср, Ras-белок, Raf-1 протеинкиназа, митогенактивируемые про-теинкиназы (МАПКК, МАПК), фосфолипаза А2), вызывает фосфорилирование ферментов, факторов транскрипции (ПСАТ), обеспечивая многообразие эффектов инсулина.

Эти процессы осуществляют каскадно.

В настоящее время установлено, что один из цитозоль-ных белков присоединяется к уже фосфорилированному ре­цептору инсулина. Образовавшийся комплекс взаимодейст­вует с Ras-белком.

Активированный R-белок активирует протеинкиназу Raf-1.

Эта протеинкиназа активирует протеинкиназу МАПКК, МАПК, что в конечном счете вызывает длительные эффекты инсулина через активацию ПСАТ.

Таким образом, инсулин реализует свое действие через различные пути внутриклеточного проведения сигнала. Имен­но это и обеспечивает многообразие эффектов инсулина.

Рецепторы к глюкогону.

Рецепторы к глюкогону находятся в цитоплазматиче-ских мембранах клеток печени, мышц. Они (рецепторы к глюкогону) ассоциированы с G-белком.

При формировании комплекса глюкогон-рецептор субъ­единица Gas взаимодействует с аденилатциклазой и активи­рует ее.

Активация аденилатциклазы приводит к увеличению содержания цАМФ в цитозоле, который в свою очередь акти­вирует протеинкиназу А. Она (протеинкиназа А) активирует комплекс внутриклеточных ферментов, обеспечивающих реализацию эффектов глюкогона.

studfiles.net

Инсулиновый рецептор — WiKi

Инсулиновый рецептор (IR) (англ. insulin receptor) — трансмембранный рецептор, который активируется инсулином, IGF-I, IGF-II и принадлежит к большому классу тирозинкиназных рецепторов[1]. Инсулиновый рецептор играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы, функционального процесса, который при дегенеративных условиях может привести к ряду клинических проявлений, в том числе диабету и раку[2][3]. Биохимически инсулиновый рецептор кодируется одним геном INSR, альтернативный сплайсинг которого в ходе транскрипции производит либо к IR-A-либо к IR-B-изоформам[4]. Последующие посттрансляционные события каждой изоформы приводят к формированию протеолитически расщеплённых α и β-субъединиц, которые при объединении, в конечном счете способны к димеризации с получением дисульфидно связанного трансмембранного инсулинового рецептора массой ≈ 320 кДа[4].

Инсулиновый рецепторИдентификаторыСимволВнешние IDномер ECПрофиль экспрессии РНКОртологиВидEntrezEnsemblUniProtRefSeq (мРНК)RefSeq (белок)Локус (UCSC)Поиск в PubMed
IR Ectodomain mod3LOH.pngЭктодомен инсулинового рецептора (PDB:3LOH)
Доступные структуры PDB
Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB
1GAG, 1I44, 1IR3, 1IRK, 1P14, 1RQQ, 2AUH, 2B4S, 2DTG, 2HR7, 2MFR, 2Z8C, 3BU3, 3BU5, 3BU6, 3EKK, 3EKN, 3ETA, 3LOH, 3W11, 3W12, 3W13, 3W14, 4IBM
INSR ; CD220; HHF5
OMIM: 147670 MGI: 96575 HomoloGene: 20090 IUPHAR: ChEMBL: 1981 GeneCards: INSR Gene
2.7.10.1
PBB GE INSR 213792 s at tn.png
Больше информации
ЧеловекМышь
364316337
ENSG00000171105ENSMUSG00000005534
P06213P15208
NM_000208NM_010568
NP_000199NP_034698
Chr 19:7.11 – 7.29 MbChr 8:3.15 – 3.28 Mb
[1][2]

Структура

Первоначально транскрипты альтернативных вариантов сплайсинга гена INSR транслируются с образованием одного из двух мономерных изомеров: IR-A, в котором вырезан экзон 11, и IR-B, в котором есть экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше фурина в сайте протеолитического расщепления.

  Схема цветного кодирования инсулинового рецептора

При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления α- и β-цепей, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначенной αCT), где они предположительно влияют на взаимодействия рецептора и лиганда[5].

Каждый изомерический мономер структурно разбит на 8 различных доменов; домен лейцин-обогащённых повторов (L1, остатки 1-157), регион, богатый цистеином (CR, остатки 158—310), дополнительный домен лейцин-обогащённых повторов (L2, остатки 311—470), три типа доменов фибронектина III; FnIII-1 (остатки 471—595), FnIII-2 (остатки 596—808) и FnIII-3 (остатки 809—906). Кроме того, вставной домен (ID, остатки 638—756), находящийся в пределах FnIII-2, содержащий сайт расщепления α/β фурина, протеолиз которого действуют как в IDα- так и IDβ-доменах. В β-цепи ниже области FnIII-3 находится трансмембранная спираль и внутриклеточная околомембранная область, непосредственно выше внутриклеточного каталитического тирозинкиназного домена, ответственного за активацию внутриклеточных сигнальных путей[6]. При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи рецептор гомо- или гетеродимеризуется через ковалентно дисульфидную связь, а между мономерами в димере образуется две дисульфидные связи, идущие от каждого α-цепи. Общая структура 3D эктодомена[en], обладает четырьмя сайтами связывания лиганда, напоминает перевернутую V. Каждый мономер поворачивается примерно 2 раза вокруг оси, проходящей параллельно перевернутой V, L2 и FnIII-1 доменам от каждого мономера, формирующего вершину перевернутой V[6][7].

Связывание лиганда

Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин, IGF-I и IGF-II. Связывание лиганда с α-цепями эктодомена IR вызывает структурные изменения в рецепторе, ведущие к автофосфорилированию различных остатков тирозина во внутриклеточном домене TK в β-цепи. Эти изменения способствовуют рекрутированию определенных адаптерных белков[en], таких как белки субстрата инсулинового рецептора (IRS) в дополнение к Sh3-B[en] (гомолог Src 2 — B), APS и протеинфосфатазы, таких как PTP1B[en], в конечном итоге, способствующих последующим процессам, связанным с гомеостазом глюкозы в крови[8].

  Схема, изображающая возможные сайты связывания IR

Строго говоря, отношения между инсулиновым рецептором и лигандом показывают сложные аллостерические свойства. На это указывает график Скэтчарда[en] который показывает, что измеренное соотношение инсулинового рецептора, связанного с лигандом, относительно несвязанного лиганда не следует линейной зависимости относительно изменений концентрации инсулинового рецептора, связанного с лигандом, давая основание предположить, что инсулиновый рецептор и его лиганд взаимодействуют по механизму кооперативно связаны[en][9]. Кроме того, наблюдение, что скорость диссоциации IR-лиганда увеличивается при добавлении несвязанного лиганда предполагает, что природа этого сотрудничества отрицательна; иначе говоря, начальное связывание лиганда с IR ингибирует дополнительное связывание со своим вторым активным сайтом, демонстрируя аллостерическое ингибирование[9].

Хотя точный механизм связывания IR с его лигандом структурно ещё не выяснен, с точки зрения системной биологии, биологически значимое предсказание кинетики[en] IR-лиганд (инсулин/IGF-I) было определено в контексте доступной в настоящий момент структуры эктодомена IR[6][7].

Эти модели утверждают, что каждый мономер IR имеет 2 инсулиновых сайта связывания; Сайт 1, который связывается с «классической» поверхностью связывания инсулина: состоящей из L1 плюс αCT доменов и сайта 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, по прогнозам, связывающихся с «новым» гексамерным лицом сайта связывания инсулина[1]. Так как каждый мономер предоставляет IR эктодомену представление 3D «зеркальной» взаимодополняемости, N-терминальный сайт 1 из одного мономера, в конечном счете сталкивается с C-терминальным сайтом 2 второго мономера, что также верно для каждого зеркального дополнения мономеров (противоположная сторона структуры эктодомена). Текущая литература отличает сайты связывания дополнений, назначив на сайте 1 и 2 мономерные сайты дополнений, как 3 и 4 или как сайт 1' и 2' соответственно[1][10].

Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (который имеет две связывающих поверхности) в 4 местах, посредством сайтов 1, 2, (3/1') или (4/2'). Поскольку каждый сайт 1 проксимально сталкивается с сайтом 2, по прогнозам, произойдет связывания инсулина конкретным сайтом, «сшивание»[en] с помощью лиганда между мономерами, (то есть [мономер 1 Сайт 1 — Инсулин — мономер 2 сайт (4/2')] или [мономер 1 сайт 2 — Инсулин — мономер 2-сайт (3/1')]). В соответствии с действующим математическим моделированием IR-инсулиновой кинетики, есть два важных последствия для событий сшивания инсулина; 1. в вышеупомянутом наблюдении отрицательное взаимодействие IR и его лиганда, после связывания лиганда с IR снижается и 2. физическое воздействие приводит к сшиванию эктодомена в такой конформации, которая необходима для наступления событий внутриклеточного фосфорилирования тирозина (то есть эти события служат требованием к активации рецептора с последующим поддержанием гомеостаза глюкозы в крови)[8].

Биологическое значение

Рецепторы тирозинкиназы[en], в том числе инсулиновый рецептор, опосредуют свою активность, вызывая добавление фосфатной группы к конкретным тирозинам в клетках определенных белков. В «подложке» белки, которые фосфорилируются инсулиновым рецептором включает белок, называемый «IRS-1» для «инсулинового рецептора подложки 1». Связывания и фосфорилирования IRS-1 в конечном итоге приводит к увеличению высокого сродства молекул транспортёра глюкозы (GLUT4) на внешней мембране инсулиночувствительных тканей, в том числе мышечных клеток и жировой ткани, и, следовательно, к увеличению поглощения глюкозы из крови в этих тканях. Другими словами, глюкозный транспортёр GLUT4 транспортируется из клеточных везикул к клеточной поверхности, где он затем может опосредовать транспорт глюкозы в клетку.

  Влияние инсулина на поглощение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает несколько каскадов активации протеина (2). К ним относятся: транслокации транспортёра GLUT4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5), синтез жирных кислот (6).

Патология

Основная деятельность активации инсулинового рецептора — индуцировать поглощение глюкозы. По этой причине «нечувствительность инсулина», или снижение сигнализации инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа — клетки неспособны принять глюкозу и в результате — гипергликемия (повышение циркуляции глюкозы) и все последствия диабета.

Пациенты с инсулинорезистентностью могут иметь признаки чёрного акантоза.

Несколько пациентов с гомозиготной мутацией гена INSR были описаны, как получившие синдром Донохью[en]. Это аутосомно-рецессивные нарушения делают совершенно нефункциональными инсулиновые рецепторы. Эти пациенты имеют низкорасположенные, часто выпуклые, уши, ноздри, утолщенные губы и сильную задержку роста. В большинстве случаев, прогноз для этих пациентов является крайне бедным, смертельный исход случается в течение первого года жизни. Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый синдром Робсона-Менденхолла[en], при которых пациенты имеют характерно аномальные зубы, гипертрофированные дёсны и расширение шишковидной железы. Оба заболевания представляют флуктацию уровня глюкозы: после приема пищи глюкоза изначально очень высока, а затем резко падает до аномально низких уровней[11].

Регуляция экспрессии генов

Активированные IRS-1 действуют в качестве вторичного мессенджера в клетке, чтобы стимулировать транскрипцию инсулинорегулируемых генов. Во-первых, белок Grb2 связывает Р-Tyr остаток IRS-1 в его домене Sh3[en]. Grb2 становится в состоянии связать SOS, который в свою очередь катализирует замену связанного GDP с GTP в Ras, G-белка. Этот белок затем начинает каскад фосфорилирования, что приводит к активации митогеноактивируемой протеинкиназы (МАРК), которая входит в ядро и фосфорилирует различные факторы ядерной транскрипции (например, Elk1).

Стимуляция синтеза гликогена

Синтез гликогена также стимулируется инсулиновым рецептором с помощью IRS-1. В этом случае это Sh3-домен[en] из киназы PI-3 (PI-3K[en]), который связывает P-Tyr из IRS-1. Теперь активации PI-3K может конвертировать мембранные липидные фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата[en] (PIP2) до фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфата[en] (PIP3). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB (Akt) с помощью фосфорилирования. РКВ затем фосфорилирует несколько целевых белков, в том числе киназу гликогенсинтазы 3[en] (GSK-3). GSK-3 несёт ответственность за фосфорилирование (и, следовательно, деактивацию) гликогенсинтазы. Когда GSK-3 фосфорилируется, он отключается, и предотвращается деактивации гликогенсинтазы. Этим окольным путём инсулин увеличивает синтез гликогена.

Деградация инсулина

После того как молекула инсулина стыкуется с рецептором и активирует его, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду, или может быть деградирована в клетке. Деградация обычно включает эндоцитоз инсулино-рецепторного комплекса с последующим действием фермента, разрушающего инсулин. Большинство молекул инсулина деградируют в клетках печени. Было подсчитано, что типичная молекула инсулина деградирует приблизительно через 71 минуту после первоначального выпуска в кровоток[12].

Взаимодействия

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC (April 2009). «Ligand-induced activation of the insulin receptor: a multi-step process involving structural changes in both the ligand and the receptor». BioEssays 31 (4): 422–34. DOI:10.1002/bies.200800210. PMID 19274663.
  2. ↑ Ebina Y, Ellis L (April 1985). «The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone-activated transmembrane signalling.». Cell 40 (4): 747–58. DOI:10.1016/0092-8674(85)90334-4. PMID 2859121.
  3. ↑ Malaguarnera R, Belfiore A (February 2012). «Proinsulin Binds with High Affinity the Insulin Receptor Isoform A and Predominantly Activates the Mitogenic Pathway.». Endocrinology. Epub (5): 2152–63. DOI:10.1210/en.2011-1843. PMID 22355074.
  4. ↑ 1 2 Belfiore A, Frasca F (Oct 2009). «Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease.». Endocr Rev 30 (6): 586–623. DOI:10.1210/er.2008-0047. PMID 19752219.
  5. ↑ Knudsen L, De Meyts P, Kiselyov VV. (Feb 2012). «Insight into the molecular basis for the kinetic differences between the two insulin receptor isoforms.». Biochemical J. 440 (3): 397–403. DOI:10.1042/BJ20110550. PMID 21838706.
  6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K (April 2010). «Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists.». PNAS 107 (15): 6771–6. DOI:10.1073/pnas.1001813107. PMID 20348418. Bibcode: 2010PNAS..107.6771S.
  7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. (Sep 2006). «Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation.». Nature 7108 (443): 218–21. DOI:10.1038/nature05106. PMID 16957736. Bibcode: 2006Natur.443..218M.
  8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (Feb 2009). «Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation.». Mol Syst Biol. 253 (5). DOI:10.1038/msb.2008.78. PMID 19225456.
  9. ↑ 1 2 de Meyts P, Roth J, Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA (Nov 1973). «Insulin interactions with its receptors: experimental evidence for negative cooperativity.». Biochem Biophys Res Commun. 55 (1): 154–61. DOI:10.1016/S0006-291X(73)80072-5. PMID 4361269.
  10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (Feb 2009). «Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation.». Mol Syst Biol. 253 (5). DOI:10.1038/msb.2008.78. PMID 19225456.
  11. ↑ Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). «Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance». Hum. Mol. Genet. 11 (12): 1465–75. DOI:10.1093/hmg/11.12.1465. PMID 12023989.
  12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (1998). «Insulin degradation: progress and potential». Endocr. Rev. 19 (5): 608–24. DOI:10.1210/er.19.5.608. PMID 9793760.
  13. ↑ Maddux, B A (Jan 2000). «Membrane glycoprotein PC-1 inhibition of insulin receptor function occurs via direct interaction with the receptor alpha-subunit». Diabetes 49 (1): 13–9. DOI:10.2337/diabetes.49.1.13. ISSN 0012-1797. PMID 10615944.
  14. ↑ Maegawa, H (Mar 1994). «Insulin receptor kinase phosphorylates protein tyrosine phosphatase containing Src homology 2 regions and modulates its PTPase activity in vitro». Biochem. Biophys. Res. Commun. 199 (2): 780–5. DOI:10.1006/bbrc.1994.1297. ISSN 0006-291X. PMID 8135823.
  15. ↑ Kharitonenkov, A (Dec 1995). «Adapter function of protein-tyrosine phosphatase 1D in insulin receptor/insulin receptor substrate-1 interaction». J. Biol. Chem. 270 (49): 29189–93. DOI:10.1074/jbc.270.49.29189. ISSN 0021-9258. PMID 7493946.
  16. ↑ Langlais, P (Jun 2000). «Identification of Grb10 as a direct substrate for members of the Src tyrosine kinase family». Oncogene 19 (25): 2895–903. DOI:10.1038/sj.onc.1203616. ISSN 0950-9232. PMID 10871840.
  17. ↑ Hansen, H (Apr 1996). «Interaction between the Grb10 Sh3 domain and the insulin receptor carboxyl terminus». J. Biol. Chem. 271 (15): 8882–6. DOI:10.1074/jbc.271.15.8882. ISSN 0021-9258. PMID 8621530.
  18. ↑ Liu, F (Oct 1995). «Grb-IR: a Sh3-domain-containing protein that binds to the insulin receptor and inhibits its function». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (22): 10287–91. DOI:10.1073/pnas.92.22.10287. ISSN 0027-8424. PMID 7479769. Bibcode: 1995PNAS...9210287L.
  19. ↑ He, W (Mar 1998). «Grb10 interacts differentially with the insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor, and epidermal growth factor receptor via the Grb10 Src homology 2 (Sh3) domain and a second novel domain located between the pleckstrin homology and Sh3 domains». J. Biol. Chem. 273 (12): 6860–7. DOI:10.1074/jbc.273.12.6860. ISSN 0021-9258. PMID 9506989.
  20. ↑ Frantz, J D (Jan 1997). «Human GRB-IRbeta/GRB10. Splice variants of an insulin and growth factor receptor-binding protein with PH and Sh3 domains». J. Biol. Chem. 272 (5): 2659–67. DOI:10.1074/jbc.272.5.2659. ISSN 0021-9258. PMID 9006901.
  21. ↑ Kasus-Jacobi, A (Apr 2000). «Evidence for an interaction between the insulin receptor and Grb7. A role for two of its binding domains, PIR and Sh3». Oncogene 19 (16): 2052–9. DOI:10.1038/sj.onc.1203469. ISSN 0950-9232. PMID 10803466.
  22. ↑ Braiman, L (Apr 2001). «Insulin induces specific interaction between insulin receptor and protein kinase C delta in primary cultured skeletal muscle». Mol. Endocrinol. 15 (4): 565–74. DOI:10.1210/mend.15.4.0612. ISSN 0888-8809. PMID 11266508.
  23. ↑ Rosenzweig, Tovit (Jun 2002). «Differential effects of tumor necrosis factor-alpha on protein kinase C isoforms alpha and delta mediate inhibition of insulin receptor signaling». Diabetes 51 (6): 1921–30. DOI:10.2337/diabetes.51.6.1921. ISSN 0012-1797. PMID 12031982.
  24. ↑ Aguirre, Vincent (Jan 2002). «Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action». J. Biol. Chem. 277 (2): 1531–7. DOI:10.1074/jbc.M101521200. ISSN 0021-9258. PMID 11606564.
  25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S, White M F, Van Obberghen E (Mar 1996). «Insulin receptor substrate-2 binds to the insulin receptor through its phosphotyrosine-binding domain and through a newly identified domain comprising amino acids 591–786». J. Biol. Chem. 271 (11): 5980–3. DOI:10.1074/jbc.271.11.5980. ISSN 0021-9258. PMID 8626379.
  26. ↑ Kotani, K (Oct 1998). «Sh3-Balpha is an insulin-receptor adapter protein and substrate that interacts with the activation loop of the insulin-receptor kinase». Biochem. J. 335 (1): 103–9. ISSN 0264-6021. PMID 9742218.
  27. ↑ Nelms, K (Dec 1999). «Alternative splicing, gene localization, and binding of Sh3-B to the insulin receptor kinase domain». Mamm. Genome 10 (12): 1160–7. DOI:10.1007/s003359901183. ISSN 0938-8990. PMID 10594240.
  28. ↑ O'Neill, T J (Apr 1997). «Interaction of MAD2 with the carboxyl terminus of the insulin receptor but not with the IGFIR. Evidence for release from the insulin receptor after activation». J. Biol. Chem. 272 (15): 10035–40. DOI:10.1074/jbc.272.15.10035. ISSN 0021-9258. PMID 9092546.

Литература

  • Pearson RB, Kemp BE (1991). «Protein kinase phosphorylation site sequences and consensus specificity motifs: tabulations». Meth. Enzymol. 200: 62–81. DOI:10.1016/0076-6879(91)00127-I. PMID 1956339.
  • Joost HG (1995). «Structural and functional heterogeneity of insulin receptors». Cell. Signal. 7 (2): 85–91. DOI:10.1016/0898-6568(94)00071-I. PMID 7794689.
  • O'Dell SD, Day IN (1998). «Insulin-like growth factor II (IGF-II)». Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (7): 767–71. DOI:10.1016/S1357-2725(98)00048-X. PMID 9722981.
  • Lopaczynski W (1999). «Differential regulation of signaling pathways for insulin and insulin-like growth factor I». Acta Biochim. Pol. 46 (1): 51–60. PMID 10453981.
  • Sasaoka T, Kobayashi M (2000). «The functional significance of Shc in insulin signaling as a substrate of the insulin receptor». Endocr. J. 47 (4): 373–81. DOI:10.1507/endocrj.47.373. PMID 11075717.
  • Perz M, Torlińska T (2001). «Insulin receptor—structural and functional characteristics». Med. Sci. Monit. 7 (1): 169–77. PMID 11208515.
  • Benaim G, Villalobo A (2002). «Phosphorylation of calmodulin. Functional implications». Eur. J. Biochem. 269 (15): 3619–31. DOI:10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x. PMID 12153558.

ru-wiki.org

Рецептор инсулина - Справочник химика 21

    Рецептор инсулина является  [c.548]     Рецепторы инсулина были обнаружены на поверхности клеток печени, скелетных мышц, а также клеток жировой ткани (адипоцитов). Эти рецепторы были выделены из клеточных мембран и очищены. Выделенный рецептор инсулина является специфическим гликопротеином, который очень прочно связывает инсулин. Число рецепторов инсулина на поверхности клетки меняется в зависимости от условий обмена веществ показано также, что они обладают высокой скоростью оборота. Несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся на протяжении многих лет, до сих пор не удается обнаружить вторичный посредник, высвобождаюиршся при связывании инсулина с его рецепторами. Известно лишь, что в механизме, запускающем действие инсулина, важную роль играют внутриклеточные ионы Са принци- [c.798]

    Важное значение в узнавании инсулина, образовании инсулин-рецепторного комплекса, который изменяет конфигурацию мембраны, усиливает транспорт веществ и передает сигнал внутрь клетки, принадлежит сиаловой кислоте. Предполагают, что рецептор инсулина в жировой клетке локализуется только на поверхности мембраны. Внутриклеточные мембраны его не содержат. Большое значение в передаче информации от инсулин-рецепторного комплекса принадлежит, по-видимому, аденилатциклазе, [c.276]

    При опухолях из В-клеток возникает гиперин-сулинемия и синдром, характеризующийся тяжелой гипогликемией. О важной роли инсулина (или, возможно, ИФР-1 или ИФР-2) для органогенеза свидетельствуют редкие случаи карликовости. Этот синдром характеризуется низким весом при рождении, малой мышечной массой, малым количеством подкожного жира, очень мелкими чертами лица, инсулинорезистентностью со значительным повьппением содержания биологически активного инсулина в плазме и ранней смертью. У некоторых таких больных либо совсем отсутствовали рецепторы инсулина, либо они были дефектными. [c.263]

    Известно, что направленность и тонкая регуляция процесса передачи информации обеспечиваются прежде всего наличием на поверхности клеток рецепторных молекул (чаще всего белков), узнающих гормональный сигнал (см. Рецепторы инсулина). Этот сигнал рецепторы трансформируют в изменение концентраций внутриклеточных посредников, получивших название вторичных мессенджеров, уровень которых определяется активностью ферментов, катализирующих их биосинтез и распад. [c.289]

    Для проявления биологической активности в молекуле инсулина обязательно должны присутствовать дисульфидные связи и С-концевой остаток аспарагина. При разрушении связей —8—8— и протеолизе инсулин полностью инактивируется. Рецепторы инсулина обнаружены во многих типах клеток организма. Комплекс инсулин — рецептор обладает способностью резко изменять проницаемость клеточных мембран для глюкозы, аминокислот, ионов Са " , К" , На" , тем самым ускоряя их транспорт во внутриклеточное пространство. Кроме того, инсулин влияет на синтез и распад гликогена в печени и мышцах, синтез жиров в печени и жировой ткани и другие биосинтетические процессы, в которых используется глюкоза. Все инициируемые инсулином изменения направлены на ускоренное использование глюкозы, что приводит к снижению ее концентрации в крови в этом и проявляется наиболее яркий эффект физиологического действия инсулина. [c.299]

    В ряде случаев приводило к повышению числа рецепторов инсулина. Строгая диета оказывает аналогичное действие. У некоторых пациентов была обнаружена повышенная активность [c.504]

    Уменьшение числа рецепторов обычно происходит вследствие интернализации комплекса рецептор — лиганд, что показано, например, в случае рецепторов инсулина и фактора роста нерва (NGF). Впоследствии этот комплекс разрушается лизосомами. Цель этого механизма регуляции, без сомнения, состоит в компенсации избытка лиганда путем ослабления ответа клетки. Регуляция активности рецептора с помощью изменения сродства, например десенсибилизация ацетилхолинового рецептора посредством инкубации с ацетилхолином (см. с. 263), служит той же цели. Десенсибилизация описана для многих рецепторов. В 5-адренэргическом рецепторе она основана на синергическом уменьшении сродства к медиатору и на увеличении сродства к аденилатциклазе, связанном с фосфорилированием рецептора. [c.299]

    Описываемый механизм гарантирует достаточно высокую избирательность, но имеет сравнительно низкую скорость. Для большинства белков и функциональных молекул константа скорости ассоциации не превышает 10 л моль с . Скорость ассоциации достаточно велика и достигает 10 л -моль (для трипсина и ингибитора трипсина) и 10 л моль (для инсулина и рецептора инсулина). [c.179]

    ИФР I), эпидермального фактора роста (ЭФР) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в целом сходны с рецептором инсулина (см. рис. 51.16). Рецепторы других полипептидных гормонов охарактеризованы хуже, но, основываясь на их чувствительности к ряду пептидаз и протеолитических ферментов, полагают, что они имеют общий белковый компонент. Во многих случаях для связывания гормона необходимы, по-видимому, интактные дисульфид-ные связи, фосфолипид и углеводные компоненты. [c.154]

    Другие процессы Тирозинкиназа (рецептор инсулина) Фосфорилирование [c.261]

    Представители мембранных Р.б., обладающие собств. ферментативной активностью,-рецепторы инсулина и разл. факторов роста. Эти Р.б.-протеинкиназы (регулируют активность разл. белков путем их фосфорилирования), фосфорилирующие белки по остаткам тирозина. Специфич. гормоны стимулируют протеинкиназную активность н ауто-фосфорилированйе молекул рецепторов, что необходимо для преобразования ими регуляторных сигналов. [c.263]

    Хорошо известным и широко распространенным метаболическим нарушением у человека является диабет. Из одного миллиона детей в возрасте от 8 до 12 лет 400 страдают юношеской формой диабета. Приблизительно 33 000 человек в возрасте от 40 до 50 лет из каждого миллиона (т. е. более 3%) больны диабетом, а среди лиц старше 70 лет, этим заболеванием страдают более 7% - Склонность к диабету отчасти передается по наследству значительную часть генетической популяции составляют по меньшей мере два рецессивных дефектных гена. Степень тяжести диабета варьирует в весьма широких пределах. Около половины больных юношей может ограничиться диетой, тогда как другая половина вынуждена прибегать к инъекциям инсулина из-за атрофии р-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Среди взрослых больных диабетом часто возникает проблема снижения чувствительности больного к вводимому инсулину . Пониженная чувствительность может быть обусловлена либо недостаточным числом рецепторов инсулина, либо дефектами их структуры. Пониженное число рецепторов наблюдалось также у устойчивых к инсулину тучных пациентов. Лечение многих больных диабетом сульфопрепаратами, и в частности 1-бутил-и-толилсульфонилмочевиной  [c.504]

    Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток организма, а также образования инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника — полипептида (1382 аминокислотных остатка, мол. масса 190000), который далее расщепляется на а-и -субъединицы, т.е. на гетеродимер (в формуле со,— ,), связанные дисульфидными связями. Оказалось, что если а-субъединицы (мол. масса 135000) почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, то -субъединицы (мол. масса 95000) представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобразования сигнала (рис. 8.1). Концентрация рецепторов инсулина на поверхности достигает 20000 на клетку, и период их полужизни составляет 7—12 ч. [c.270]

    Рецептор инсулина — первый мембранный акцептор, который удалось солюбилизировать из мембран без потери им способности связывать гормон. Это было сделано в 1972 г. американским исследователем П. Куатреказасом. В настоящее время рецептор инсулина выделен из амых различных тканей млекопитающих. Рецептор из мембран печени состоит из двух типов полипептидных цепей — i-цепи с молекулярной массой 135 000 и Р-цепи (95 000). Формула рецептора инсулина — ( iP)2, все его цепи связаны дисульфидными мостиками. [c.249]     Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается его период полужизни составляет 7— 12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликозилируется в аппарате Гольджи. Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол. масса составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые а- и Р-субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19. [c.260]

    Имеется достаточно данных о том. что важную роль в сигнальном процессе играет киназная функция рецепторов. Папример, клетки, содержащие мутантный рецептор инсулина с единственной аминокислотной заменой, избирательно подавляющей киназную активность, на инсулин не реагируют. Однако идентифицировать ключевые субстраты, которые фосфорилируются наряду с самим рецептором, чрезвычайно трудно, и поэтому конкретная роль фосфорилирования тирозина в передаче сигнала остается неясной. В случае рецептора для PDGF одним из субстратов, по-видимому, является киназа, фосфорилирующая фосфатидилинозитол (Р1-киназа, см. рис. 12-21). Возможно, этим объясняется тот парадоксальный факт, что PDGF вызывает медленную активацию фосфоинозитидного сигнального пути, хотя его рецептор не сопряжен с Gp  [c.369]

    В последнее время появились данные о том, что аденилатциклазная система может активироваться не только при стимуляции рецепторов, связанных с G-белками, но и при активации рецепторов, имеющих собственную тирозинкиназную активность (рецепторы инсулина и эпидермального фактора роста) (Плеснева и др., 1996). Так, в цитоплазматическом домене -субъединицы инсулинового рецептора выявлены два участка связывания с Gj и G, белками (Шпаков, 1996). [c.15]

    В последнее время появились данные о том, что рецептор инсулина может взаимодействовать с гетеротримерными С,- и С -белками. В тирозинкиназном домене рецептора инсулина идентифицирован фрагмент (аминокислоты 1135-1156), с которым связываются С-белки. Этот фрагмент содержит 3 остатка тирозина, которые подвергаются аутофосфорилированию. На адигюцитах крысы обнаружено, что инсулин стимулирует связывание С,-белка (с мол. массой 41 кДа) с рецептором инсулина (Jo et al., 1993). [c.60]

    Резервные рецепторы были выявлены при изучении ответа на некоторые полипептидные гормоны полагают, что они служат как средством увеличения чувствительности клетки-мишени к низким концентрациям гормона, так и резервуаром рецепторов. Представление о резервных рецепторах относится к категории рабочих гипотез оно может корректироваться в зависимости от того, какой аспект действия гормона и на какой ткани подвергается изучению. Например, на клетках гранулезы получено прекрасное совпадение между связыванием гормона и синтезом сАМР (когда какие-либо гормоны активируют аденилатциклазу, резервных рецепторов, как правило, не обнаруживается) в то же время стерои-догенез в этих клетках (сАМР-зависимый процесс) имеет место уже в условиях, когда занято менее 1Уо рецепторов (см. эффекты 1 и 2, рис. 43.3, В). Для того чтобы в клетках печени произошла дерепрессия транскрипции гена фосфоенолпируваткиназы, достаточно, чтобы было занято существенно менее 1 % рецепторов инсулина с другой стороны, на тимоцитах обнаружена высокая степень корреляции между связыванием инсулина и транспортом аминокислот. Примерами диссоциации между уровнем связывания рецепторов и выраженностью биологического эффекта может служить влияние катехоламинов на [c.152]

    Содержание других рецепторов очень мало, и это препятствовало проведению их очистки и анализа. В настоящее время методы генной инженерии позволяют получать необходимое количество материала, и такие исследования стали активно развиваться. Удалось показать, что рецептор инсулина представляет собой гетеротетрамер (а, Pj), в котором субъединицы соединены множественными дисульфидными связями выступающая из мембраны а-субъединица связывает инсулин, а пронизывающая мембрану Р-субъединица обеспечивает передачу сигнала, вероятно, при участии тирозинкиназы, составляющей цитоплазматическую часть этого полипептида. Рецепторы инсулиноподобного фактора роста [c.154]

    Третья категория—это заболевания, обусловленные нарушением регуляции рецепторов. У больных, страдающих ожирением или же сахарным диабетом типа II и ожирением, нередко наблюдается непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность, несмотря на повышенный уровень инсулина в крови. У таких больных снижено количество рецепторов инсулина (эффект понижающей регуляции) на клетках-мишенях—жировых, печеночных, мышечных. При похудании у этих больных постепенно снижается уровень инсулина в крови, возрастает число ре- [c.156]

    Очень много усилий было затрачено на то, чтобы выявить внутриклеточный посредник инсулина. В качестве кандидатов на эту роль рассматривали целый ряд соединений сАМР, сСМР, Н ОСаи сам инсулин. Неоднократно сообщалось об обнаружении в тканевых экстрактах тех или иных медиаторов — производных белков или фосфолипидов, но до сих пор ни один из них не выделен и не охарактеризован. Недавно было обнаружено, что рецептор инсулина обладает собственной тирозинкиназной активностью это вызвало интерес к поиску каскада реакций фосфорилирования, на основе которых можно было бы объяснить механизм действия инсулина. Указан- [c.168]

    А. Рецептор инсулина. Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопро-теиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты этого гормона (рис. 51.15) могут проявляться либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка и ДНК и клеточный рост). [c.259]

    Рецепторы инсулина обнаружены на поверхности большинства клеток млекопитающих. Их концентрация достигает 20 ООО на клетку, причем часто они выявляются и на таких клетках, которые не относят к типичным мишеням инсулина. Спектр метаболических эффектов инсулина хорошо известен. Однако инсулин участвует и в таких процессах, как рост и репликация клеток (см. выше), органогенез и дифференцировка у плода, а также в процессах заживления и регенерации тканей. Строение инсулинового рецеп- [c.260]

    Б. Внутриклеточные медиаторы. Хотя механизм действия инсулина изучается более 60 лет, некоторые важнейшие вопросы, например природа внутриклеточного сигнала, остаются нерешенными, и инсулин в этом отношении не исключение. Внутриклеточные посредники не идентифищ1рованы для очень многих гормонов (табл. 44.1). Множество различных молекул рассматривалось в качестве возможных внутриклеточных вторых посредников или медиаторов. К ним относятся сам инсулин, кальций, циклические нуклеотиды (сАМР, сСМР), Н2О2, пептиды мембранного происхождения, фосфолипиды мембраны, одновалентные катионы и тирозинкиназа (рецептор инсулина). Не одно из предположений не подтвердилось. [c.261]

    Ряд редких состояний иллюстрирует важные особенности действия инсулина. У некоторых людей образуются антитела к рецепторам инсулина. Эти антитела предотвращают связывание инсулина с рецептором, и в результате у таких лиц развивается синдром тяжелой инсулинорезистентности (см. табл. [c.263]

chem21.info

Рецептор инсулина Википедия

Инсулиновый рецепторИдентификаторыСимволВнешние IDномер ECПрофиль экспрессии РНКОртологиВидEntrezEnsemblUniProtRefSeq (мРНК)RefSeq (белок)Локус (UCSC)Поиск в PubMed
IR Ectodomain mod3LOH.pngЭктодомен инсулинового рецептора (PDB:3LOH)
Доступные структуры PDB
Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB
1GAG, 1I44, 1IR3, 1IRK, 1P14, 1RQQ, 2AUH, 2B4S, 2DTG, 2HR7, 2MFR, 2Z8C, 3BU3, 3BU5, 3BU6, 3EKK, 3EKN, 3ETA, 3LOH, 3W11, 3W12, 3W13, 3W14, 4IBM
INSR ; CD220; HHF5
OMIM: 147670 MGI: 96575 HomoloGene: 20090 IUPHAR: ChEMBL: 1981 GeneCards: INSR Gene
2.7.10.1
PBB GE INSR 213792 s at tn.png
Больше информации
ЧеловекМышь
364316337
ENSG00000171105ENSMUSG00000005534
P06213P15208
NM_000208NM_010568
NP_000199NP_034698
Chr 19:7.11 – 7.29 MbChr 8:3.15 – 3.28 Mb
[1][2]

Инсулиновый рецептор (IR) (англ. insulin receptor) — трансмембранный рецептор, который активируется инсулином, IGF-I, IGF-II и принадлежит к большому классу тирозинкиназных рецепторов[1]. Инсулиновый рецептор играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы, функционального процесса, который при дегенеративных условиях может привести к ряду клинических проявлений, в том числе диабету и раку[2][3]. Биохимически инсулиновый рецептор кодируется одним геном INSR, альтернативный сплайсинг которого в ходе транскрипции производит либо к IR-A-либо к IR-B-изоформам[4]. Последующие посттрансляционные события каждой изоформы приводят к формированию протеолитически расщеплённых α и β-субъединиц, которые при объединении, в конечном счете способны к димеризации с получением дисульфидно связанного трансмембранного инсулинового рецептора массой ≈ 320 кДа[4].

Структура

Первоначально транскрипты альтернативных вариантов сплайсинга гена INSR транслируются с образованием одного из двух мономерных изомеров: IR-A, в котором вырезан экзон 11, и IR-B, в котором есть экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше фурина в сайте протеолитического расщепления.

Схема цветного кодирования инсулинового рецептора

При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления α- и β-цепей, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначенной αCT), где они предположительно влияют на взаимодействия рецептора и лиганда[5].

Каждый изомерический мономер структурно разбит на 8 различных доменов; домен лейцин-обогащённых повторов (L1, остатки 1-157), регион, богатый цистеином (CR, остатки 158—310), дополнительный домен лейцин-обогащённых повторов (L2, остатки 311—470), три типа доменов фибронектина III; FnIII-1 (остатки 471—595), FnIII-2 (остатки 596—808) и FnIII-3 (остатки 809—906). Кроме того, вставной домен (ID, остатки 638—756), находящийся в пределах FnIII-2, содержащий сайт расщепления α/β фурина, протеолиз которого действуют как в IDα- так и IDβ-доменах. В β-цепи ниже области FnIII-3 находится трансмембранная спираль и внутриклеточная околомембранная область, непосредственно выше внутриклеточного каталитического тирозинкиназного домена, ответственного за активацию внутриклеточных сигнальных путей[6]. При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи рецептор гомо- или гетеродимеризуется через ковалентно дисульфидную связь, а между мономерами в димере образуется две дисульфидные связи, идущие от каждого α-цепи. Общая структура 3D эктодомена[en], обладает четырьмя сайтами связывания лиганда, напоминает перевернутую V. Каждый мономер поворачивается примерно 2 раза вокруг оси, проходящей параллельно перевернутой V, L2 и FnIII-1 доменам от каждого мономера, формирующего вершину перевернутой V[6][7].

Связывание лиганда

Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин, IGF-I и IGF-II. Связывание лиганда с α-цепями эктодомена IR вызывает структурные изменения в рецепторе, ведущие к автофосфорилированию различных остатков тирозина во внутриклеточном домене TK в β-цепи. Эти изменения способствовуют рекрутированию определенных адаптерных белков[en], таких как белки субстрата инсулинового рецептора (IRS) в дополнение к Sh3-B[en] (гомолог Src 2 — B), APS и протеинфосфатазы, таких как PTP1B[en], в конечном итоге, способствующих последующим процессам, связанным с гомеостазом глюкозы в крови[8].

Схема, изображающая возможные сайты связывания IR

Строго говоря, отношения между инсулиновым рецептором и лигандом показывают сложные аллостерические свойства. На это указывает график Скэтчарда[en] который показывает, что измеренное соотношение инсулинового рецептора, связанного с лигандом, относительно несвязанного лиганда не следует линейной зависимости относительно изменений концентрации инсулинового рецептора, связанного с лигандом, давая основание предположить, что инсулиновый рецептор и его лиганд взаимодействуют по механизму кооперативно связаны[en][9]. Кроме того, наблюдение, что скорость диссоциации IR-лиганда увеличивается при добавлении несвязанного лиганда предполагает, что природа этого сотрудничества отрицательна; иначе говоря, начальное связывание лиганда с IR ингибирует дополнительное связывание со своим вторым активным сайтом, демонстрируя аллостерическое ингибирование[9].

Хотя точный механизм связывания IR с его лигандом структурно ещё не выяснен, с точки зрения системной биологии, биологически значимое предсказание кинетики[en] IR-лиганд (инсулин/IGF-I) было определено в контексте доступной в настоящий момент структуры эктодомена IR[6][7].

Эти модели утверждают, что каждый мономер IR имеет 2 инсулиновых сайта связывания; Сайт 1, который связывается с «классической» поверхностью связывания инсулина: состоящей из L1 плюс αCT доменов и сайта 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, по прогнозам, связывающихся с «новым» гексамерным лицом сайта связывания инсулина[1]. Так как каждый мономер предоставляет IR эктодомену представление 3D «зеркальной» взаимодополняемости, N-терминальный сайт 1 из одного мономера, в конечном счете сталкивается с C-терминальным сайтом 2 второго мономера, что также верно для каждого зеркального дополнения мономеров (противоположная сторона структуры эктодомена). Текущая литература отличает сайты связывания дополнений, назначив на сайте 1 и 2 мономерные сайты дополнений, как 3 и 4 или как сайт 1' и 2' соответственно[1][10].

Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (который имеет две связывающих поверхности) в 4 местах, посредством сайтов 1, 2, (3/1') или (4/2'). Поскольку каждый сайт 1 проксимально сталкивается с сайтом 2, по прогнозам, произойдет связывания инсулина конкретным сайтом, «сшивание»[en] с помощью лиганда между мономерами, (то есть [мономер 1 Сайт 1 — Инсулин — мономер 2 сайт (4/2')] или [мономер 1 сайт 2 — Инсулин — мономер 2-сайт (3/1')]). В соответствии с действующим математическим моделированием IR-инсулиновой кинетики, есть два важных последствия для событий сшивания инсулина; 1. в вышеупомянутом наблюдении отрицательное взаимодействие IR и его лиганда, после связывания лиганда с IR снижается и 2. физическое воздействие приводит к сшиванию эктодомена в такой конформации, которая необходима для наступления событий внутриклеточного фосфорилирования тирозина (то есть эти события служат требованием к активации рецептора с последующим поддержанием гомеостаза глюкозы в крови)[8].

Биологическое значение

Рецепторы тирозинкиназы[en], в том числе инсулиновый рецептор, опосредуют свою активность, вызывая добавление фосфатной группы к конкретным тирозинам в клетках определенных белков. В «подложке» белки, которые фосфорилируются инсулиновым рецептором включает белок, называемый «IRS-1» для «инсулинового рецептора подложки 1». Связывания и фосфорилирования IRS-1 в конечном итоге приводит к увеличению высокого сродства молекул транспортёра глюкозы (GLUT4) на внешней мембране инсулиночувствительных тканей, в том числе мышечных клеток и жировой ткани, и, следовательно, к увеличению поглощения глюкозы из крови в этих тканях. Другими словами, глюкозный транспортёр GLUT4 транспортируется из клеточных везикул к клеточной поверхности, где он затем может опосредовать транспорт глюкозы в клетку.

Влияние инсулина на поглощение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает несколько каскадов активации протеина (2). К ним относятся: транслокации транспортёра GLUT4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5), синтез жирных кислот (6).

Патология

Основная деятельность активации инсулинового рецептора — индуцировать поглощение глюкозы. По этой причине «нечувствительность инсулина», или снижение сигнализации инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа — клетки неспособны принять глюкозу и в результате — гипергликемия (повышение циркуляции глюкозы) и все последствия диабета.

Пациенты с инсулинорезистентностью могут иметь признаки чёрного акантоза.

Несколько пациентов с гомозиготной мутацией гена INSR были описаны, как получившие синдром Донохью[en]. Это аутосомно-рецессивные нарушения делают совершенно нефункциональными инсулиновые рецепторы. Эти пациенты имеют низкорасположенные, часто выпуклые, уши, ноздри, утолщенные губы и сильную задержку роста. В большинстве случаев, прогноз для этих пациентов является крайне бедным, смертельный исход случается в течение первого года жизни. Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый синдром Робсона-Менденхолла[en], при которых пациенты имеют характерно аномальные зубы, гипертрофированные дёсны и расширение шишковидной железы. Оба заболевания представляют флуктацию уровня глюкозы: после приема пищи глюкоза изначально очень высока, а затем резко падает до аномально низких уровней[11].

Регуляция экспрессии генов

Активированные IRS-1 действуют в качестве вторичного мессенджера в клетке, чтобы стимулировать транскрипцию инсулинорегулируемых генов. Во-первых, белок Grb2 связывает Р-Tyr остаток IRS-1 в его домене Sh3[en]. Grb2 становится в состоянии связать SOS, который в свою очередь катализирует замену связанного GDP с GTP в Ras, G-белка. Этот белок затем начинает каскад фосфорилирования, что приводит к активации митогеноактивируемой протеинкиназы (МАРК), которая входит в ядро и фосфорилирует различные факторы ядерной транскрипции (например, Elk1).

Стимуляция синтеза гликогена

Синтез гликогена также стимулируется инсулиновым рецептором с помощью IRS-1. В этом случае это Sh3-домен[en] из киназы PI-3 (PI-3K[en]), который связывает P-Tyr из IRS-1. Теперь активации PI-3K может конвертировать мембранные липидные фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата[en] (PIP2) до фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфата[en] (PIP3). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB (Akt) с помощью фосфорилирования. РКВ затем фосфорилирует несколько целевых белков, в том числе киназу гликогенсинтазы 3[en] (GSK-3). GSK-3 несёт ответственность за фосфорилирование (и, следовательно, деактивацию) гликогенсинтазы. Когда GSK-3 фосфорилируется, он отключается, и предотвращается деактивации гликогенсинтазы. Этим окольным путём инсулин увеличивает синтез гликогена.

Деградация инсулина

После того как молекула инсулина стыкуется с рецептором и активирует его, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду, или может быть деградирована в клетке. Деградация обычно включает эндоцитоз инсулино-рецепторного комплекса с последующим действием фермента, разрушающего инсулин. Большинство молекул инсулина деградируют в клетках печени. Было подсчитано, что типичная молекула инсулина деградирует приблизительно через 71 минуту после первоначального выпуска в кровоток[12].

Взаимодействия

Инсулиновый рецептор, как было выявлено, взаимодействует с ENPP1[13], PTPN11[14][15], GRB10[16][17][18][19][20], GRB7[21], PRKCD[22][23], IRS1[24][25], Sh3B1[26][27] и MAD2L1[28].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC (April 2009). «Ligand-induced activation of the insulin receptor: a multi-step process involving structural changes in both the ligand and the receptor». BioEssays 31 (4): 422–34. DOI:10.1002/bies.200800210. PMID 19274663.
  2. ↑ Ebina Y, Ellis L (April 1985). «The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone-activated transmembrane signalling.». Cell 40 (4): 747–58. DOI:10.1016/0092-8674(85)90334-4. PMID 2859121.
  3. ↑ Malaguarnera R, Belfiore A (February 2012). «Proinsulin Binds with High Affinity the Insulin Receptor Isoform A and Predominantly Activates the Mitogenic Pathway.». Endocrinology. Epub (5): 2152–63. DOI:10.1210/en.2011-1843. PMID 22355074.
  4. ↑ 1 2 Belfiore A, Frasca F (Oct 2009). «Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease.». Endocr Rev 30 (6): 586–623. DOI:10.1210/er.2008-0047. PMID 19752219.
  5. ↑ Knudsen L, De Meyts P, Kiselyov VV. (Feb 2012). «Insight into the molecular basis for the kinetic differences between the two insulin receptor isoforms.». Biochemical J. 440 (3): 397–403. DOI:10.1042/BJ20110550. PMID 21838706.
  6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K (April 2010). «Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists.». PNAS 107 (15): 6771–6. DOI:10.1073/pnas.1001813107. PMID 20348418. Bibcode: 2010PNAS..107.6771S.
  7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. (Sep 2006). «Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation.». Nature 7108 (443): 218–21. DOI:10.1038/nature05106. PMID 16957736. Bibcode: 2006Natur.443..218M.
  8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (Feb 2009). «Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation.». Mol Syst Biol. 253 (5). DOI:10.1038/msb.2008.78. PMID 19225456.
  9. ↑ 1 2 de Meyts P, Roth J, Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA (Nov 1973). «Insulin interactions with its receptors: experimental evidence for negative cooperativity.». Biochem Biophys Res Commun. 55 (1): 154–61. DOI:10.1016/S0006-291X(73)80072-5. PMID 4361269.
  10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (Feb 2009). «Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation.». Mol Syst Biol. 253 (5). DOI:10.1038/msb.2008.78. PMID 19225456.
  11. ↑ Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). «Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance». Hum. Mol. Genet. 11 (12): 1465–75. DOI:10.1093/hmg/11.12.1465. PMID 12023989.
  12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (1998). «Insulin degradation: progress and potential». Endocr. Rev. 19 (5): 608–24. DOI:10.1210/er.19.5.608. PMID 9793760.
  13. ↑ Maddux, B A (Jan 2000). «Membrane glycoprotein PC-1 inhibition of insulin receptor function occurs via direct interaction with the receptor alpha-subunit». Diabetes 49 (1): 13–9. DOI:10.2337/diabetes.49.1.13. ISSN 0012-1797. PMID 10615944.
  14. ↑ Maegawa, H (Mar 1994). «Insulin receptor kinase phosphorylates protein tyrosine phosphatase containing Src homology 2 regions and modulates its PTPase activity in vitro». Biochem. Biophys. Res. Commun. 199 (2): 780–5. DOI:10.1006/bbrc.1994.1297. ISSN 0006-291X. PMID 8135823.
  15. ↑ Kharitonenkov, A (Dec 1995). «Adapter function of protein-tyrosine phosphatase 1D in insulin receptor/insulin receptor substrate-1 interaction». J. Biol. Chem. 270 (49): 29189–93. DOI:10.1074/jbc.270.49.29189. ISSN 0021-9258. PMID 7493946.
  16. ↑ Langlais, P (Jun 2000). «Identification of Grb10 as a direct substrate for members of the Src tyrosine kinase family». Oncogene 19 (25): 2895–903. DOI:10.1038/sj.onc.1203616. ISSN 0950-9232. PMID 10871840.
  17. ↑ Hansen, H (Apr 1996). «Interaction between the Grb10 Sh3 domain and the insulin receptor carboxyl terminus». J. Biol. Chem. 271 (15): 8882–6. DOI:10.1074/jbc.271.15.8882. ISSN 0021-9258. PMID 8621530.
  18. ↑ Liu, F (Oct 1995). «Grb-IR: a Sh3-domain-containing protein that binds to the insulin receptor and inhibits its function». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (22): 10287–91. DOI:10.1073/pnas.92.22.10287. ISSN 0027-8424. PMID 7479769. Bibcode: 1995PNAS...9210287L.
  19. ↑ He, W (Mar 1998). «Grb10 interacts differentially with the insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor, and epidermal growth factor receptor via the Grb10 Src homology 2 (Sh3) domain and a second novel domain located between the pleckstrin homology and Sh3 domains». J. Biol. Chem. 273 (12): 6860–7. DOI:10.1074/jbc.273.12.6860. ISSN 0021-9258. PMID 9506989.
  20. ↑ Frantz, J D (Jan 1997). «Human GRB-IRbeta/GRB10. Splice variants of an insulin and growth factor receptor-binding protein with PH and Sh3 domains». J. Biol. Chem. 272 (5): 2659–67. DOI:10.1074/jbc.272.5.2659. ISSN 0021-9258. PMID 9006901.
  21. ↑ Kasus-Jacobi, A (Apr 2000). «Evidence for an interaction between the insulin receptor and Grb7. A role for two of its binding domains, PIR and Sh3». Oncogene 19 (16): 2052–9. DOI:10.1038/sj.onc.1203469. ISSN 0950-9232. PMID 10803466.
  22. ↑ Braiman, L (Apr 2001). «Insulin induces specific interaction between insulin receptor and protein kinase C delta in primary cultured skeletal muscle». Mol. Endocrinol. 15 (4): 565–74. DOI:10.1210/mend.15.4.0612. ISSN 0888-8809. PMID 11266508.
  23. ↑ Rosenzweig, Tovit (Jun 2002). «Differential effects of tumor necrosis factor-alpha on protein kinase C isoforms alpha and delta mediate inhibition of insulin receptor signaling». Diabetes 51 (6): 1921–30. DOI:10.2337/diabetes.51.6.1921. ISSN 0012-1797. PMID 12031982.
  24. ↑ Aguirre, Vincent (Jan 2002). «Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action». J. Biol. Chem. 277 (2): 1531–7. DOI:10.1074/jbc.M101521200. ISSN 0021-9258. PMID 11606564.
  25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S, White M F, Van Obberghen E (Mar 1996). «Insulin receptor substrate-2 binds to the insulin receptor through its phosphotyrosine-binding domain and through a newly identified domain comprising amino acids 591–786». J. Biol. Chem. 271 (11): 5980–3. DOI:10.1074/jbc.271.11.5980. ISSN 0021-9258. PMID 8626379.
  26. ↑ Kotani, K (Oct 1998). «Sh3-Balpha is an insulin-receptor adapter protein and substrate that interacts with the activation loop of the insulin-receptor kinase». Biochem. J. 335 (1): 103–9. ISSN 0264-6021. PMID 9742218.
  27. ↑ Nelms, K (Dec 1999). «Alternative splicing, gene localization, and binding of Sh3-B to the insulin receptor kinase domain». Mamm. Genome 10 (12): 1160–7. DOI:10.1007/s003359901183. ISSN 0938-8990. PMID 10594240.
  28. ↑ O'Neill, T J (Apr 1997). «Interaction of MAD2 with the carboxyl terminus of the insulin receptor but not with the IGFIR. Evidence for release from the insulin receptor after activation». J. Biol. Chem. 272 (15): 10035–40. DOI:10.1074/jbc.272.15.10035. ISSN 0021-9258. PMID 9092546.

Литература

  • Pearson RB, Kemp BE (1991). «Protein kinase phosphorylation site sequences and consensus specificity motifs: tabulations». Meth. Enzymol. 200: 62–81. DOI:10.1016/0076-6879(91)00127-I. PMID 1956339.
  • Joost HG (1995). «Structural and functional heterogeneity of insulin receptors». Cell. Signal. 7 (2): 85–91. DOI:10.1016/0898-6568(94)00071-I. PMID 7794689.
  • O'Dell SD, Day IN (1998). «Insulin-like growth factor II (IGF-II)». Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (7): 767–71. DOI:10.1016/S1357-2725(98)00048-X. PMID 9722981.
  • Lopaczynski W (1999). «Differential regulation of signaling pathways for insulin and insulin-like growth factor I». Acta Biochim. Pol. 46 (1): 51–60. PMID 10453981.
  • Sasaoka T, Kobayashi M (2000). «The functional significance of Shc in insulin signaling as a substrate of the insulin receptor». Endocr. J. 47 (4): 373–81. DOI:10.1507/endocrj.47.373. PMID 11075717.
  • Perz M, Torlińska T (2001). «Insulin receptor—structural and functional characteristics». Med. Sci. Monit. 7 (1): 169–77. PMID 11208515.
  • Benaim G, Villalobo A (2002). «Phosphorylation of calmodulin. Functional implications». Eur. J. Biochem. 269 (15): 3619–31. DOI:10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x. PMID 12153558.

wikiredia.ru


Смотрите также