Инсулиновый рецептор. Рецептором инсулина является


Инсулин связывание с рецепторами - Справочник химика 21

    Рецепторы инсулина были обнаружены на поверхности клеток печени, скелетных мышц, а также клеток жировой ткани (адипоцитов). Эти рецепторы были выделены из клеточных мембран и очищены. Выделенный рецептор инсулина является специфическим гликопротеином, который очень прочно связывает инсулин. Число рецепторов инсулина на поверхности клетки меняется в зависимости от условий обмена веществ показано также, что они обладают высокой скоростью оборота. Несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся на протяжении многих лет, до сих пор не удается обнаружить вторичный посредник, высвобождаюиршся при связывании инсулина с его рецепторами. Известно лишь, что в механизме, запускающем действие инсулина, важную роль играют внутриклеточные ионы Са принци- [c.798]

    После связывания инсулина с рецептором возможны два типа эффектов быстрые (секунды-минуты) — трансмембранный транспорт, фосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, транскрипция генов медленные (часы) — синтез белков, репликация ДНК, пролиферация клеток. Основные эффекты инсулина представлены в таблице  [c.390]

    При связывании инсулина с рецептором происходит следующее повышается трансмембранный перенос в клетку глюкозы, аминокислот, катионов, жирных кислот изменяется конформация комплекса инсулин — рецептор , и этот комплекс проникает внутрь клетки (интернализация) генерация одного или нескольких сигналов в виде вторичных посредников, в качестве которых может выступать и сам инсулин, а также ионы кальция, циклические нуклеотиды, перекись водорода, отщепленные от мембраны пептиды, продукты метаболизма фосфатидилинозитолов, моновалентные катионы, тирозинкиназа. [c.390]

    Имеются примеры ионных регуляторных комплексов, в которых рецептор и ионный канал, по-видимому, находятся в разных молекулах. Так, некоторые ацетилхолиновые рецепторы, найденные в нейронах Aplysia, после связывания с ацетилхолином увеличивают натриевую проводимость. Другие ацетилхолиновые рецепторы того же организма вызывают быстрое возрастание проводимости ионов хлора, тогда как третьи — медленное возрастание калиевой проницаемости [6]. Если принять, что связывающий компонент этих рецепторов один и тот же, что никак не доказано, то он должен действовать в комбинации то с калиевыми, то с натриевыми, то с хлорными каналами [7]. Хотя такие комбинации и казались постоянными, следующие наблюдения привели к выдвижению гипотезы плавающего , или мобильного , рецептора. Согласно этой гипотезе рецепторы не связываются в постоянные комплексы, а плавают в мембране и взаимодействуют с различными активными структурами транспортными системами, ферментами и т. д. (рис. 9.6). Имеется, например, только один тип рецептора для инсулина, который, однако, раздельно регулирует целый ряд мембранных функций транспорт глюкозы, аденилатциклазную, фосфодиэсте-разную, Ка+,К+-АТРазную, Са +-ЛТРазную активности, а также транспорт аминокислот. Напротив, в жировых клетках крыс имеются, по крайней мере, восемь различных рецепторов, и все они регулируют аденилатциклазную активность. Связывание [c.255]

    Связывание инсулина с рецептором приводит  [c.548]

    ИФР I), эпидермального фактора роста (ЭФР) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в целом сходны с рецептором инсулина (см. рис. 51.16). Рецепторы других полипептидных гормонов охарактеризованы хуже, но, основываясь на их чувствительности к ряду пептидаз и протеолитических ферментов, полагают, что они имеют общий белковый компонент. Во многих случаях для связывания гормона необходимы, по-видимому, интактные дисульфид-ные связи, фосфолипид и углеводные компоненты. [c.154]

    Приведенные в разд. 3.2 данные о сходстве антигенного строения активных центров ряда изученных к настоящему времени рецепторов, с одной стороны, и антител к тем же лигандам — с другой, согласуются с изложенной выще гипотезой. Однако оставался вопрос, на который еще не было получено ответа. Как известно, гормоны белковой природы (например, инсулин) и еще более сложные по строению белки, каким является lq-компо-нент комплемента, имеют различные по строению антигенные детерминанты. При изучении рецепторов нелимфоидных клеток, распознающих такие сложные по строению лиганды, как перечисленные белки, невозможно достаточно простыми средствами строго доказать, действительно ли одни и те же структуры в молекуле лиганда распознаются клеточным рецептором и антителами к тому же лиганду, так как к каждой антигенной детерминанте этого лиганда образуется особое по специфичности антитело. При сравнении строения активных центров рецептора сложного по строению лиганда, с одной стороны, и антитела к одной из детерминант этого лиганда — с другой, недостаточно установить факт конкуренции за лиганд рецепторного белка и антиидиотипического антитела. Следует считаться с тем, что рецептор через свой активный центр может распознать значительно больший по величине участок молекулы лиганда, нежели активный центр сравниваемого антитела. Антиидиотипическое антитело и в этом случае может создать стерическое препятствие для связывания рецептором лиганда. Вот почему для более строгого доказательства обсуждаемой гипотезы необходимо обнаружить на нелимфоидных клетках рецепторы, способные распознавать простые по строению гаптены, и изучить строение активных центров таких рецепторов, сопоставив его со строением активных центров антитела к тому же простому гаптену. [c.53]

    Инсулин представляет собой небольшой полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка. Первичная структура инсулина (рис. 3.28) была установлена в 1950 г. Фредом Сэнгером в Кембридже. Этот гормон вьщеляется в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови выше 90 мг% (т. е. 90 мг/100 мл). Инсулин переносится плазмой крови в связанной с Р-глобули-ном форме и действует на все органы, хотя наиболее сильное действие он оказывает на печень и мышцы. Связывание инсулина с рецепторами наружной клеточной мембраны ведет к изменению ее проницаемости и активации ряда ферментных систем. Это вызывает в клетке следующие эффекты  [c.348]

Таблица 51.6. Связывание инсулина, ИФР-1 и ИФР-2 с различными рецепторами Таблица 51.6. Связывание инсулина, ИФР-1 и ИФР-2 с различными рецепторами
    Резервные рецепторы были выявлены при изучении ответа на некоторые полипептидные гормоны полагают, что они служат как средством увеличения чувствительности клетки-мишени к низким концентрациям гормона, так и резервуаром рецепторов. Представление о резервных рецепторах относится к категории рабочих гипотез оно может корректироваться в зависимости от того, какой аспект действия гормона и на какой ткани подвергается изучению. Например, на клетках гранулезы получено прекрасное совпадение между связыванием гормона и синтезом сАМР (когда какие-либо гормоны активируют аденилатциклазу, резервных рецепторов, как правило, не обнаруживается) в то же время стерои-догенез в этих клетках (сАМР-зависимый процесс) имеет место уже в условиях, когда занято менее 1Уо рецепторов (см. эффекты 1 и 2, рис. 43.3, В). Для того чтобы в клетках печени произошла дерепрессия транскрипции гена фосфоенолпируваткиназы, достаточно, чтобы было занято существенно менее 1 % рецепторов инсулина с другой стороны, на тимоцитах обнаружена высокая степень корреляции между связыванием инсулина и транспортом аминокислот. Примерами диссоциации между уровнем связывания рецепторов и выраженностью биологического эффекта может служить влияние катехоламинов на [c.152]

    В 1959 г. было установлено, что животные, в пище которых нехватает хрома, плохо растут и живут недолго. Для таких животных характерна также пониженная толерантность к глюкозе , выражающаяся в том, что глюкоза, вводимая в кровь, выделяется в два раза медленнее, чем в норме . Это состояние по существу не отличается от состояния, вы.званного нехваткой инсулина. При фракционировании дрожжей удается выделить хромсодержащий фактор толерантности к глюкозе, который представляет собой комплекс, содержащий ионы Сг +, никотиновую кислоту и аминокислотьГ. Есть основания считать, что хром, содержащийся в факторе толерантности к глюко.зе, реагирует с инсулином и каким-то образом усиливает его действие - . В соответствии с этим предположением находится тот факт, что обычное содержание хрома в сыворотке крови, которое составляет приблизительно 0,03 мМ, резко снижается при введении в кровь глюкозы. Это свидетельствует о том, что хром активно используется в процессе углеводного метаболизма, осуществляя, по-видимому, связывание инсулина с рецепторами клеточных мембран. Уменьшение содержания хрома в сыворотке крови при острых инфекциях (несмотря на увеличение содержания инсулина) указывает на то, что метаболизм хрома у человека заслуживает пристального внимания. [c.506]

    При связывании инсулина с рецептором происходят следующие события I) изменяется конформация рецептора, 2) рецепторы связываются друг с другом, образуя микроагрегаты, пятна (pat hes) или нашлепки, 3) рецептор подвергается интернализации и 4) возникает какой-то сигнал. Значение конформационных изменений рецептора не известно, но интернализация, вероятно, служит средством регуляции количества и кругооборота рецепторов. В условиях высокого содержания инсулина в плазме, например при ожирении или акромегалии, число инсулиновых рецепторов снижается и чувствительность тканей-мишеней к инсулину уменьшается. Такая снижающая регуляция обусловлена потерей рецепторов в результате их интернализации, т.е. процесса проникновения инсулин-рецепторных комплексов в клетку путем эндоцитоза с помощью покрытых клатрином пузырьков (см. гл. 41). Снижающая регуляция объясняет отчасти инсулинорезистентность при ожирении и сахарном диабете II типа. [c.260]

    Активация гликогенсинтазы инсулином в скелетной мышце, по-видимому, связана с ингибированием КГС-3 (разд. 4.7.3), однако молекулярный механизм этого процесса не ясен. Возможно, связывание инсулина с рецептором приводит к образованию медиатора (отличного от сАМР или Са +), который ингибирует КГС-3. В последнее время накапливается все больше данных, что рецепторами некоторых гормонов, стимулирующих рост, например фактора роста эпидермиса (ФРЭ), а также инсулина служат протеинкиназы, которые активируются при взаимодейстии с этими гормо- [c.100]

    Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех белковых гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток организма, а также образования инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника — полипептида (1382 аминокислотных остатка, мол. масса 190000), который далее расщепляется на а-и -субъединицы, т.е. на гетеродимер (в формуле со,— ,), связанные дисульфидными связями. Оказалось, что если а-субъединицы (мол. масса 135000) почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, то -субъединицы (мол. масса 95000) представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобразования сигнала (рис. 8.1). Концентрация рецепторов инсулина на поверхности достигает 20000 на клетку, и период их полужизни составляет 7—12 ч. [c.270]

    Ряд редких состояний иллюстрирует важные особенности действия инсулина. У некоторых людей образуются антитела к рецепторам инсулина. Эти антитела предотвращают связывание инсулина с рецептором, и в результате у таких лиц развивается синдром тяжелой инсулинорезистентности (см. табл. [c.263]

    Связывание инсулина весьма чувствительно к водородному показателю среды. При изменении- pH внеклеточной жидкости от 7,4 до 7,0 (это реальное за- Рецепт кисление, происходящее при голодании или диабете вследствие образования кетоновых тел — ацетоацетата и оксибутирата) связывание инсулина с рецептором снижается на 50%. На примере инсулиновых рецепторов мы рассматривали явление отрицательной кооперативности (см. раздел 3.2). Когда гормонсвязывающие участки пустые , они все имеют высокое сродство к гормону, когда оккупированные — их сродство к гормону низкое (см. рис, 47). Этот способ регуляции также реализуется через изменение ксйнстаиты сродства. [c.155]

    Инсулин влияет также на синтез белков, изменяя, по-видимому, скорость трансляции. После инкубации с инсулином в клетках происходит фосфорилирование рибосомального белка 65 с молекулярным весом 31 ООО. Фосфорилирование этого белка достигает максимума уже спустя 5 мин после инкубации клеток с инсулином. Этот процесс коррелирует с ускорением транспорта глюкозы, однако весьма вероятно, что он имеет отношение и к белковому синтезу. Фосфорилирование рибосомального белка подавляется антителами на инсулин, но ускоряется антителами на инсулиновый рецептор. Циклические нуклеотиды и a не имитируют этого эффекта. В то же время, экстракт из клеток,, преинкубированных с инсулином, также вызывает фосфорилирование белка 65. Возможно, при связывании инсулина с рецептором в клетке образуются неизвестные пока посредники ( вторичные мессенджеры ). Существует предположение, что под действием инсулина от рецептора отщепляется фрагмент (короткий пептид), который покидает плазматическую мембрану, проникает в цитоплазму и осуществляет свое регуляторное влияние на внутриклеточные структуры. Нельзя исключить и того, что инсулин вызывает выход протеинкиназы из мембраны и последующее взаимодействие с рибосомой. [c.172]

    На внешней поверхности мембран имеются специфические распознающие участки, функции которых состоят в распознавании определенных молекулярных сигналов. Например, именно посредством мембраны некоторые бактерии воспринимают незначительные изменения концентрации питательного вещества, что стимулирует их движение к источнику пищи это явление носит название хемотаксиса. На внешней поверхности мембран животных клеток есть также участки, узнающие другие клетки того же типа и тем самым способствующие связыванию клеток друг с другом в процессе формирования тканей. Распознающие участки еще одного типа служат специфическими рецепторами гормонов. Так, определенные участки на поверхности клеток печени и мьппц распознают и связывают такие гормоны, как инсулин, глюкагон и адреналин. Связавшие гормон рецепторные участки передают через мембрану сигналы, которые поступают во внутриклеточные ферментативные системы и регулируют их активность. Кроме того, на поверхности клеток имеются особые участки, спе- [c.349]

    Аналогичная проблема возникает в случае инсулина. В растворе гексамер инсулина находится в равновесии с димерами и мономерами. Поскольку димер, по-видимому, важен для связывания с рецепторами гормона, его необходимо идентифицировать. Судя по величинам, приведенным в табл. 5.5, прочность обоих возможных димеров не должна сильно различаться. Однако димер ОР помимо несколько более прочного контакта образует антипарал-лельную р-структуру. Поэтому можно считать, что в растворе присутствует именно этот димер [259]. [c.123]

    Связывание глюкагона с рецепторами на мембране клеток печени активирует аденилатциклазу и ведет к образованию цАМФ. Действие глюкагона сходно с действием адреналина в обоих случаях цАМФ акгивирует ферменты фосфорилазы, которые катализируют расщепление гликогена до глюкозы (см. рис. 17.48). В мышцах глюкагон не запускает этот процесс. Регуляция его выделения как и вьщеления инсулина основана на механизме отрицательной обратной связи, только реагируют не 3-, а а-клетки и не на повышение уровня глюкозы, а на его понижение. [c.349]

    Главное действие некоторых гормонов направлено на плазматическую мембрану клеток-мишеней. Под термином рецептор обычно понимают компоненты плазматических мембран, которые вовлечены во взаимодействие с данным гормоном. Они, ио-види-MOiMy, локализованы исключительно на поверхности мембранных клеток. Для того чтобы выяснить действие гормонов на молекулярном уровне, необходимо очистить и идентифицировать эти специфические мембранные рецепторные структуры, количество которых в тканях очень мало по сравнению с другим присутствующим материалом. Например, концентрация рецептора глюкагона в мембранах клеток печени очень низка и составляет 2,6 пмоль в 1 мг белка [30]. При столь малых количествах взаимодействие с иммобилизованными гормонами должно быть очень эффективным, чтобы обеспечить прочное связывание крупных мембранных фрагментов. Взаимодействие гормонов с их комплементарными рецепторами специфично и характеризуется высоким сродством. Константа диссоциации для глюкагона равна 10 —10 ° моль/л, для инсулина—5-10 " моль/л, а для норэпи-нефрина—10 —10 моль/л [35]. Очень трудно выделять такие малые количества стандартными методами. Использование биоспецифической хроматографии а высокоэффективных иммобилизованных рецепторах позволяет избирательно концентрировать [c.122]

    В последнее время появились данные о том, что аденилатциклазная система может активироваться не только при стимуляции рецепторов, связанных с G-белками, но и при активации рецепторов, имеющих собственную тирозинкиназную активность (рецепторы инсулина и эпидермального фактора роста) (Плеснева и др., 1996). Так, в цитоплазматическом домене -субъединицы инсулинового рецептора выявлены два участка связывания с Gj и G, белками (Шпаков, 1996). [c.15]

    А. Рецептор инсулина. Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопро-теиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты этого гормона (рис. 51.15) могут проявляться либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка и ДНК и клеточный рост). [c.259]

    В последнее время появились данные о том, что рецептор инсулина может взаимодействовать с гетеротримерными С,- и С -белками. В тирозинкиназном домене рецептора инсулина идентифицирован фрагмент (аминокислоты 1135-1156), с которым связываются С-белки. Этот фрагмент содержит 3 остатка тирозина, которые подвергаются аутофосфорилированию. На адигюцитах крысы обнаружено, что инсулин стимулирует связывание С,-белка (с мол. массой 41 кДа) с рецептором инсулина (Jo et al., 1993). [c.60]

    Кроме того, накапливается все больше данных о важной роли актиновых филаментов в распространении сигналов, запускаемых связыванием инсулина со своим рецептором в мембране (Tsakiridis et al., [c.60]

    В клетках млекопитающих недавно был обнаружен другой тип передачи сигнала. В этой сигнальной системе роль второго посредника играет инозитол-трифосфат (рис. 42.21) его внутриклеточная концентрация регулируется внеклеточными сигналами, опосредованными трансмембранным рецептором. На поверхности большинства клеток млекопитающих располагаются специфические рецепторы для целой группы белков—факторов роста, таких, как инсулин, эпидермальный фактор роста и фактор роста, происходящий из тромбоцитов. При связывании соответствующей молекулы эффектора с рецептором на цитоплазматической стороне мембраны стимулируется киназная активность, присущая интегральному компоненту трансмембранной молекулы рецептора. Под действием этой активности происходит фосфорилирование фосфатидилинозитола до фосфатидилинозитол-4-фосфата, а последнего до фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата. Интересно, что некоторые онкогены, экспрессия которых может приводить к малигнизации клеток, также индуцируют киназную активность, приводящую к образованию таких полифосфатидилинозитидов (гл. 57). [c.145]

    В действии гормонов участвуют еще несколько протеинкнназ. Роль некоторых из них показана на рис. 44.5 и в последующих разделах этой главы. Киназы, зависимые от эпидермального фактора роста и инсулина, уникальны тем, что эта ферментативная активность локализована в рецепторе гормона и проявляется при связывании лиганда с рецептором (см. гл. 51). Другая их особенность состоит в том. что они фосфорилируют преимущественно остатки тирозина, что редко встречается в клетках млекопитающих. Какую роль эти ассоциированные с рецептором киназы играют в механизме действия гормона, пока не ясно, но можно предположить, что гормон запускает каскад реакций фосфорилирования, причем один либо несколько продуктов этого каскада служат внутриклеточными посредниками. [c.164]

    Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц (а и р) в конфигурации а -Р , связанных между собой дисульфидными мостиками (рис. 51.15). Обе субъединицы содержат много гликозильных остатков. Удаление сиаловой кислоты и галактозы снижает как способность связывать инсулин, так и активность этого гормона. Каждая из гликопротеиновых субъединиц обладает особой структурой и определенной функцией. а-Субъединица (мол. масса 135000) целиком расположена вне клетки, и связывание инсулина, вероятно, осуществляется с помощью богатого цисти-ном домена. Р-Субъединица (мол. масса 95000)— трансмембранный белок, выполняющий вторую важную функцию рецептора (гл. 44), т. е. преобразова- [c.259]

    В центре внимания современных исследователей лежит тот факт, что инсулиновый рецептор сам является ферментом, чувствительным к инсулину, поскольку при связывании инсулина он подвергается аутофосфорилированию. Эта функция осуществляется Р-субъединицей, которая, действуя как протеинкиназа, переносит у-фосфат с АТР на остаток тирозина в Р-субъединице. Инсулин повышает этой ферментативной реакции, а двухвалентные катионы, особенно Мп +, снижают для АТР. [c.261]

chem21.info

Рецепторы инсулина внутриклеточные - Справочник химика 21

    Рецепторы инсулина были обнаружены на поверхности клеток печени, скелетных мышц, а также клеток жировой ткани (адипоцитов). Эти рецепторы были выделены из клеточных мембран и очищены. Выделенный рецептор инсулина является специфическим гликопротеином, который очень прочно связывает инсулин. Число рецепторов инсулина на поверхности клетки меняется в зависимости от условий обмена веществ показано также, что они обладают высокой скоростью оборота. Несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся на протяжении многих лет, до сих пор не удается обнаружить вторичный посредник, высвобождаюиршся при связывании инсулина с его рецепторами. Известно лишь, что в механизме, запускающем действие инсулина, важную роль играют внутриклеточные ионы Са принци- [c.798]     Важное значение в узнавании инсулина, образовании инсулин-рецепторного комплекса, который изменяет конфигурацию мембраны, усиливает транспорт веществ и передает сигнал внутрь клетки, принадлежит сиаловой кислоте. Предполагают, что рецептор инсулина в жировой клетке локализуется только на поверхности мембраны. Внутриклеточные мембраны его не содержат. Большое значение в передаче информации от инсулин-рецепторного комплекса принадлежит, по-видимому, аденилатциклазе, [c.276]

    При взаимодействии инсулина с рецептором клеточной мембраны возбуждается активность протеинкиназного домена инсулинового рецептора (рис. 136, IV), что сказывается на внутриклеточном метаболизе углеводов, липидов и белков. Сущность этого ясна из рассмотрения рис. 136, ///. Для инсулина не типичен аденилатциклазный механизм действия. [c.452]

    Ряд систем трансмембранной передачи сигнала содержит рецепторы, обладающие каталитической активностью. Рецептор инсулина (РИ) представляет собой тиро-зиновую протеинкиназу, т. е. протеинкиназу, фосфорилирующую белки по ОН-группе остатков тирозина. Он построен из двух а-субъединиц и двух Р-субъединиц первые расположены целиком вне клетки, на ее поверхности, а вторые пронизывают плазматическую мембрану (рис. 7,20). Центр связывания инсулина образуют К-концевые домены а-субъединиц. Каталитическая субъединица РИ (Р-субъе-диница) содержит короткий внеклеточный домен, трансмембранный домен и большую внутриклеточную часть. Каталитический Тир-протеинкиназный центр [c.217]

    Известно, что направленность и тонкая регуляция процесса передачи информации обеспечиваются прежде всего наличием на поверхности клеток рецепторных молекул (чаще всего белков), узнающих гормональный сигнал (см. Рецепторы инсулина). Этот сигнал рецепторы трансформируют в изменение концентраций внутриклеточных посредников, получивших название вторичных мессенджеров, уровень которых определяется активностью ферментов, катализирующих их биосинтез и распад. [c.289]

    Для проявления биологической активности в молекуле инсулина обязательно должны присутствовать дисульфидные связи и С-концевой остаток аспарагина. При разрушении связей —8—8— и протеолизе инсулин полностью инактивируется. Рецепторы инсулина обнаружены во многих типах клеток организма. Комплекс инсулин — рецептор обладает способностью резко изменять проницаемость клеточных мембран для глюкозы, аминокислот, ионов Са " , К" , На" , тем самым ускоряя их транспорт во внутриклеточное пространство. Кроме того, инсулин влияет на синтез и распад гликогена в печени и мышцах, синтез жиров в печени и жировой ткани и другие биосинтетические процессы, в которых используется глюкоза. Все инициируемые инсулином изменения направлены на ускоренное использование глюкозы, что приводит к снижению ее концентрации в крови в этом и проявляется наиболее яркий эффект физиологического действия инсулина. [c.299]

    Инсулин, один из трех основных гормонов поджелудочной железы, секретируется В-клетками островков Лангерганса. Избыток инсулина приводит к снижению уровня сахара в крови, поскольку при этом активируется переход глюкозы из крови в ткани. Недостаточность инсулина является причиной сахарного диабета, характеризующегося гипергликемией, глюкозурией и торможением синтеза жирных кислот, а также активацией окисления жирных кислот и образования кетоновых тел. Инсулин связывается со специфическими инсулиновыми рецепторами на поверхности клеток многих тканей, но механизм его внутриклеточного действия остается пока неизвестным. Глюкагон, секретируемый А-клетками, оказывает противоположное инсулину действие-он вызывает распад гликогена печени и поступление глюкозы в кровь. Еще один гормон поджелудочной железы - соматостатин - регулирует секрецию инсулина. [c.808]

    Предполагаются два разных механизма регуляции глюкозой секреции инсулина. Согласно одной гипотезе, глюкоза взаимодействует с рецептором, локализованным, вероятно, на поверхностной мембране В-клетки, что и приводит к активации механизма секреции. Вторая гипотеза исходит из того, что в стимуляции секреции инсулина участвуют внутриклеточные метаболиты или скорость таких метаболических путей, как пентозофосфатный шунт, цикл лимонной кислоты или гликолиз. Обе гипотезы нашли экспериментальные подтверждения. [c.254]

    В действии гормонов участвуют еще несколько протеинкиназ. Роль некоторых из них показана на рис. 44.5 и в последующих разделах этой главы. Киназы, зависимые от эпидермального фактора роста и инсулина, уникальны тем, что эта ферментативная активность локализована в рецепторе гормона и проявляется при связывании лиганда с рецептором (см. гл. 51). Другая их особенность состоит в том, что они фосфорилируют преимущественно остатки тирозина, что редко встречается в клетках млекопитающих. Какую роль эти ассоциированные с рецептором киназы играют в механизме действия гормона, пока не ясно, но можно предположить, что гормон запускает каскад реакций фосфорилирования, причем один либо несколько продуктов этого каскада служат внутриклеточными посредниками. [c.164]

    Но, как известно, взаимодействие инсулина со своим рецептором приводит к активации тирозинкиназы — внутриклеточного домена р-цепи рецептора. Следует также принять во внимание приведенные в этом разделе данные, свидетельствующие о зависимости транспорта глюкозы в клетку от наличия АТФ. В совокупности все эти факты могут означать, что перенос глюкозы, осуществляемый транспортером, происходит лишь при условии его фосфорилирования по остаткам тирозина с помощью активированной инсулином тирозинкиназы инсулинового рецептора. Разумеется, высказанное предположение нуждается в экспериментальной проверке. [c.42]

    Фосфорилирование Р-субъединиц приводит к изменению субстратной специфичности фермента теперь он способен фосфорилировать другие внутриклеточные белки — субстраты РИ. Активация и изменение специфичности обусловлены конформационными изменениями РИ после связывания инсулина и после ауто-фосфорилирования. РИ обнаруживаются в клетках почти всех типов, но в разном количестве. Больше всего их в гепатоцитах (до 250 ООО рецепторов на одну клетку) и в адипоцитах (до 50 ООО) в моноцитах и эритроцитах на порядок меньше. Клетки с разным содержанием рецепторов реагируют по-разному на одну и ту же концентрацию инсулина. [c.218]

    Можно путем прямого эксперимента показать, что по крайней мере некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них. Например, эффект инсулина можно в точности воспроизвести с помощью специфических антител, присоединяющихся к инсулиновым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поэтому, хотя инсулин в норме и эндоцитируется, он не может сам по себе служить внутриклеточным сигналом. Точно так же, хо- [c.261]

    Очень много усилий было затрачено на то, чтобы выявить внутриклеточный посредник инсулина. В качестве кандидатов на эту роль рассматривали целый ряд соединений сАМР, сСМР, Н ОСаи сам инсулин. Неоднократно сообщалось об обнаружении в тканевых экстрактах тех или иных медиаторов — производных белков или фосфолипидов, но до сих пор ни один из них не выделен и не охарактеризован. Недавно было обнаружено, что рецептор инсулина обладает собственной тирозинкиназной активностью это вызвало интерес к поиску каскада реакций фосфорилирования, на основе которых можно было бы объяснить механизм действия инсулина. Указан- [c.168]

    Б. Внутриклеточные медиаторы. Хотя механизм действия инсулина изучается более 60 лет, некоторые важнейшие вопросы, например природа внутриклеточного сигнала, остаются нерешенными, и инсулин в этом отношении не исключение. Внутриклеточные посредники не идентифищ1рованы для очень многих гормонов (табл. 44.1). Множество различных молекул рассматривалось в качестве возможных внутриклеточных вторых посредников или медиаторов. К ним относятся сам инсулин, кальций, циклические нуклеотиды (сАМР, сСМР), Н2О2, пептиды мембранного происхождения, фосфолипиды мембраны, одновалентные катионы и тирозинкиназа (рецептор инсулина). Не одно из предположений не подтвердилось. [c.261]

    НОЙ ИЗ ИХ частей. Многочисленные примеры различий в строении внутриклеточных участков рецепторов, отвечающих за их эф-фекторные функции, приведены в гл. 2. Напротив, внеклеточные участки различных по специфичности рецепторов обладают, видимо, сходством строения (общие принципы структурной организации, способов формирования активных центров, первичной структуры). Эти данные подробно обсуждаются в гл. 3. В некоторых случаях различия между рецепторами связаны с их углеводным компонентом. Так, в отличие от рецептора инсулина на мембранах адипоцитов, содержащего углеводный компонент, [c.14]

    На внешней поверхности мембран имеются специфические распознающие участки, функции которых состоят в распознавании определенных молекулярных сигналов. Например, именно посредством мембраны некоторые бактерии воспринимают незначительные изменения концентрации питательного вещества, что стимулирует их движение к источнику пищи это явление носит название хемотаксиса. На внешней поверхности мембран животных клеток есть также участки, узнающие другие клетки того же типа и тем самым способствующие связыванию клеток друг с другом в процессе формирования тканей. Распознающие участки еще одного типа служат специфическими рецепторами гормонов. Так, определенные участки на поверхности клеток печени и мьппц распознают и связывают такие гормоны, как инсулин, глюкагон и адреналин. Связавшие гормон рецепторные участки передают через мембрану сигналы, которые поступают во внутриклеточные ферментативные системы и регулируют их активность. Кроме того, на поверхности клеток имеются особые участки, спе- [c.349]

    В клетках млекопитающих недавно был обнаружен другой тип передачи сигнала. В этой сигнальной системе роль второго посредника играет инозитол-трифосфат (рис. 42.21) его внутриклеточная концентрация регулируется внеклеточными сигналами, опосредованными трансмембранным рецептором. На поверхности большинства клеток млекопитающих располагаются специфические рецепторы для целой группы белков—факторов роста, таких, как инсулин, эпидермальный фактор роста и фактор роста, происходящий из тромбоцитов. При связывании соответствующей молекулы эффектора с рецептором на цитоплазматической стороне мембраны стимулируется киназная активность, присущая интегральному компоненту трансмембранной молекулы рецептора. Под действием этой активности происходит фосфорилирование фосфатидилинозитола до фосфатидилинозитол-4-фосфата, а последнего до фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата. Интересно, что некоторые онкогены, экспрессия которых может приводить к малигнизации клеток, также индуцируют киназную активность, приводящую к образованию таких полифосфатидилинозитидов (гл. 57). [c.145]

    Вторая основная группа состоит из водорастворимых гормонов, которые присоединяются к плазматической мембране клеток-мишеней. Воздействие присоединившихся к поверхности клетки гормонов на внутриклеточные процессы обмена опосредуется промежуточными соединениями, называемыми вторыми посредниками (первый посредник — сам гормон) последние образуются в результате взаимодействия лиганд—рецептор. Концепция второго посредника возникла в результате работ Сазерленда, показавшего, что адреналин связывается с плазматической мембраной эритроцитов голубя и увеличивает внутриклеточную концентрацию с AM Р. В последующих сериях исследований было выявлено, что с АМР опосредует метаболические эффекты многих гормонов. Гормоны, в отношении которых доказан такой механизм действия, составляют группу U.A. Некоторые гормоны используют в качестве внутриклеточного сигнала кальций или метаболиты сложных фосфоинозитидов (или то и другое вместе), хотя первоначально предполагалось, что они действуют через с AM Р. Эти гормоны включены в группу II.Б. Для большой и очень интересной группы II.В внутриклеточный посредник окончательно не установлен. В качестве возможных кандидатов на эту роль для инсулина рассматривали целый ряд соединений сАМР, GMP, Н2О2, кальций, несколько коротких пептидов, фосфолипид, сам инсулин и инсулиновый рецептор, но пока не найдено ни одного, отвечающего необходимым критериям. Может оказать- [c.158]

    Рецепторы для гормонов. Изучение строения и функции клеточных рецепторов, в том числе рецепторов для гормонов,— одна из важных проблем биохимии. Значительный прогресс этих исследований связан с обнаружением и изучением свойств аутоантител против клеточных рецепторов для гормонов. Оказалось, что аутоантптела к рецептору для инсулина, будучи добавлены к клеткам печени, вызывают следующие инсулиноподобные эффекты активируют внутриклеточный синтез гликогена и усиливают транспорт аминокислот в клетку. Указанные эффекты вызывают только бивалентные антитела илп их бивалентные F(ab )2-фрагменты, но не моновалентные Fab-фрагменты. Последние способны лишь блокировать связывание инсулина рецепторами (С. Kahn, С. runfeld et al., 1980). [c.266]

    Инсулин влияет также на синтез белков, изменяя, по-видимому, скорость трансляции. После инкубации с инсулином в клетках происходит фосфорилирование рибосомального белка 65 с молекулярным весом 31 ООО. Фосфорилирование этого белка достигает максимума уже спустя 5 мин после инкубации клеток с инсулином. Этот процесс коррелирует с ускорением транспорта глюкозы, однако весьма вероятно, что он имеет отношение и к белковому синтезу. Фосфорилирование рибосомального белка подавляется антителами на инсулин, но ускоряется антителами на инсулиновый рецептор. Циклические нуклеотиды и a не имитируют этого эффекта. В то же время, экстракт из клеток,, преинкубированных с инсулином, также вызывает фосфорилирование белка 65. Возможно, при связывании инсулина с рецептором в клетке образуются неизвестные пока посредники ( вторичные мессенджеры ). Существует предположение, что под действием инсулина от рецептора отщепляется фрагмент (короткий пептид), который покидает плазматическую мембрану, проникает в цитоплазму и осуществляет свое регуляторное влияние на внутриклеточные структуры. Нельзя исключить и того, что инсулин вызывает выход протеинкиназы из мембраны и последующее взаимодействие с рибосомой. [c.172]

    Можно путем прямого эксперимента показать, что, по крайней мере, некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них. Например, эффект инсулина можно в точности воспроизвести с помощью специфических антител, присоединяющихся к инсулиновым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поэтому хотя инсулин в норме и эндоцитируется, однако он не может сам по себе служить внутриклеточным сигналом. Эти наблюдения показывают, что инсулин не должен непременно проникать внутрь клетки, чтобы воздействовать на нее. Не исключается, что внутриклеточными сигналами служат сами поверхностные рецепторы данного гормона, поскольку рецепторы обычно эндоцитируются и в комплексе с гормоном, и в комплексе с антителом (рис. 2.1). [c.53]

chem21.info

Рецепторы инсулина | Диабет

Физиология инсулина. воздействие инсулина на клетку

Для воздействия на клетку-мишень инсулин прежде всего связывается и активирует рецептор, расположенный на мембране клеток, — белок с молекулярной массой около 300000. Активация рецептора сопровождается определенной последовательностью реакций.

Рецептор инсулина состоит из 4 субъединиц, связанных дисульфидными связями: 2 альфа-субъединицы располагаются практически снаружи мембраны и 2 бета-субъединицы прободают мембрану и продолжаются в цитоплазму. Инсулин взаимодействует с 2 наружными субъединицами, но благодаря существенным собственным связям субъединиц между собой внутренние бета-субъединицы при этом аутофосфорилируются, поэтому инсулиновый рецептор является примером энзим-связанного рецептора.

Аутофосфорилирование бета-субъединиц рецептора приводит к местной активации тирозинкиназы, которая в итоге вызывает фосфорилирование многих других внутриклеточных ферментов, включая группу, названную субстратами инсулин-рецептора. Различные типы СИР (например, СИР1, СИР2, СИРЗ) представлены в различных клетках. Система действует, активируя одни ферменты одновременно с инактивацией других. Таким образом, инсулин управляет внутриклеточными метаболическими механизмами, вызывая желательные реакции обмена белков, жиров и углеводов. Окончательные эффекты действия инсулина следующие.

1. Через несколько секунд после взаимодействия инсулина с рецептором проницаемость мембран для глюкозы у 80% клеток организма заметно повышается. Это особенно справедливо для мышечных клеток и адипоцитов, но совершенно не распространяется на нейроны мозга. Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется и становится субстратом для всех обычных этапов обмена углеводов.Увеличение транспорта глюкозы в клетку предположительно является результатом перемещения множества внутриклеточных пузырьков к мембране клетки; эти пузырьки несут на своей мембране множество белков, обеспечивающих транспорт глюкозы; взаимодействуя с мембраной клетки, они облегчают поступление глюкозы в клетку. Если инсулина уже не оказывается в наличии, пузырьки отделяются от мембраны в течение 3-5 мин и возвращаются в середину клетки, сохраняя способность к использованию их по мере необходимости.

2. Мембрана становится более проницаемой для многих аминокислот, ионов калия, фосфатов, повышая транспорт этих веществ в клетку.

3. Медленные эффекты возникают через 10-15 мин и заключаются в изменении уровня активности большинства внутриклеточных метаболических ферментов. Этот эффект является результатом главным образом изменения процессов фосфорилирования ферментов.

4. Более медленные процессы продолжаются в течение нескольких часов и дней. Они являются результатом изменения скорости процесса трансляции на рибосомах и приводят к образованию новых белков. Еще более медленные эффекты опосредованы изменением скорости транскрипции ДНК в ядре клетки. Таким способом инсулин формирует многие ферментативные механизмы клеток для выполнения свойственных им метаболических задач.

Сразу после потребления пищи, богатой углеводами, глюкоза, всасываясь в кровь, стимулирует секрецию инсулина. Инсулин, в свою очередь, повышает поступление, хранение и использование глюкозы почти всеми тканями организма, особенно мышцами, жировой тканью и печенью.

— Читать далее «Влияние инсулина на обмен углеводов. Обмен глюкозы под действием инсулина»

Оглавление темы «Функции и секреция инсулина»:1. Адреногенитальный синдром. Выработка инсулина поджелудочной железой2. Структура инсулина. Синтез инсулина3. Физиология инсулина. Воздействие инсулина на клетку4. Влияние инсулина на обмен углеводов. Обмен глюкозы под действием инсулина5. Влияние инсулина на обмен глюкозы в печени. Высвобождение глюкозы из печени6. Инсулин и глюкоза мозга. Влияние инсулина на обмен жиров7. Причины кетоза и ацидоза. Влияние инсулина на обмен белка8. Влияние инсулина на рост. Механизм секреции инсулина9. Регуляция выделения инсулина. Стимуляция секреции инсулина10. Влияние аминокислот и гормонов на секрецию инсулина. Инсулин в углеводно-жировом обмене

maleka.ru

Инсулиновый рецептор - Справочник химика 21

Рис. 8.1. Инсулиновый рецептор (схема). Рис. 8.1. Инсулиновый рецептор (схема).
    Текучесть мембраны сильно влияет на ее функционирование. При увеличении текучести мембрана становится более проницаемой для воды и других малых гидрофильных молекул, растет скорость латеральной диффузии интегральных белков. Если активный центр интегрального белка, осуществляющий некую функцию, располагается исключительно в гидрофильной его части, то изменение текучести липидов, вероятно, не скажется слишком сильно на активности белка. Но если белок выполняет транспортную функцию и транспортный компонент пересекает мембрану, то изменения свойств липидной фазы могут привести к значительному изменению скорости транспорта. Превосходным примером является зависимость функционирования инсулинового рецептора от текучести мембран (гл. 51). Когда концентрация ненасыщенных жирных кислот в мембране растет (при культивировании клеток в среде, богатой этими соединениями), увеличивается теку- [c.134]

    Последние отделяются от аппарата Гольджи, перемещаются к цитоплазматической мембране, ассоциируются с ней, и инсулин секретируется в кровяное русло. Скорость секреции гормона определяется концентрацией глюкозы и ионов Са в крови. Адреналин подавляет освобождение инсулина, а такие гормоны, как ТТГ и АКТГ, напротив, способствуют его секреции. В крови инсулин находится в двух формах свободной и связанной с белками, преимущественно с трансферрином и а,-глобулином. Время полужизни инсулина составляет около пяти минут, причем распад начинается в крови, так как в эритроцитах имеются инсулиновые рецепторы и довольно активная инсулин-деградирующая система. [c.165]

    Для понимания всего комплекса структурно-функциональных взаимодействий на молекулярном уровне большое значение имеет изучение инсулиновых рецепторов [681]. В связи с этим следует напомнить об уже обсуждавшейся (разд. 2.3.1) возможности прямого входа инсулина в клетку, этим может быть лучше объяснено долговременное действие гормона. [c.270]

    В плазматической мембране клеток-мишеней находятся инсулиновые рецепторы, с которыми инсулин связывается в момент гормонального акта. Недостаточность инсулина приводит к развитию сахарного диабета. [c.115]

    Следует отметить, что в клетках открыт большой класс цАМФ-зависи-мых протеинкиназ , названных протеинкиназами А они катализируют перенос фосфатной группы на ОН-группы серина и треонина (так называемые серин-треонин-киназы). Другой класс протеинкиназ, в частности активируемый инсулиновым рецептором (см. ранее), действует только на ОН-группу тирозина. Однако во всех случаях добавление высокозарядной и объемной фосфатной группы вызывает не только конформационные изменения фосфорилированных белков, но изменяет их активность или кинетические свойства. [c.292]

    Инсулин, один из трех основных гормонов поджелудочной железы, секретируется В-клетками островков Лангерганса. Избыток инсулина приводит к снижению уровня сахара в крови, поскольку при этом активируется переход глюкозы из крови в ткани. Недостаточность инсулина является причиной сахарного диабета, характеризующегося гипергликемией, глюкозурией и торможением синтеза жирных кислот, а также активацией окисления жирных кислот и образования кетоновых тел. Инсулин связывается со специфическими инсулиновыми рецепторами на поверхности клеток многих тканей, но механизм его внутриклеточного действия остается пока неизвестным. Глюкагон, секретируемый А-клетками, оказывает противоположное инсулину действие-он вызывает распад гликогена печени и поступление глюкозы в кровь. Еще один гормон поджелудочной железы - соматостатин - регулирует секрецию инсулина. [c.808]

    Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается его период полужизни составляет 7— 12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликозилируется в аппарате Гольджи. Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол. масса составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые а- и Р-субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19. [c.260]

    Инсулин поддерживает рост и репликацию многих клеток эпителиального происхождения, в том числе гепатоцитов, клеток гепатомы, клеток опухоли коры надпочечника и клеток карциномы молочной железы. Очень низкие концентрации инсулина стимулируют репликацию (по-видимому, через инсулиновый рецептор), причем нередко это происходит в отсутствие других пептидных факторов роста. Действительно, инсулин является необходимым компонентом всех известных сред для культивирования тканей, так что его значение для роста и репликации клеток несомненно. [c.258]

    Интенсивно изучается также функция инсулинового рецептора [861]. При некоторых редких наследственных заболеваниях типа липодистрофии и атаксии-теле- [c.295]

    Инсулиновые рецепторы жировых клеток 1 [c.161]

    Можно путем прямого эксперимента показать, что по крайней мере некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них. Например, эффект инсулина можно в точности воспроизвести с помощью специфических антител, присоединяющихся к инсулиновым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поэтому, хотя инсулин в норме и эндоцитируется, он не может сам по себе служить внутриклеточным сигналом. Точно так же, хо- [c.261]

    Нарущения метаболизма инсулина ведут к сахарному диабету у 10% больных имеет место инсулинзависимый диабет (в крови мало инсулина, катаболические процессы преобладают над анаболическими) у 90% — инсулиннезависимый диабет (в крови достаточно инсулина, но снижено количество инсулиновых рецепторов тучные люди). Причинами диабета являются дегенерация или истощение островков Лангерганса снижение чувствительности тканей к инсулину (нарущение метаболизма рецепторов и накопление антител к ним) повыщение активности инсулиназы множественные молекулярные дефекты биосинтеза инсулина. [c.392]

    В последнее время появились данные о том, что аденилатциклазная система может активироваться не только при стимуляции рецепторов, связанных с G-белками, но и при активации рецепторов, имеющих собственную тирозинкиназную активность (рецепторы инсулина и эпидермального фактора роста) (Плеснева и др., 1996). Так, в цитоплазматическом домене -субъединицы инсулинового рецептора выявлены два участка связывания с Gj и G, белками (Шпаков, 1996). [c.15]

    Шпаков А.О. 1996. Участки цитоплазматического "хвоста инсулинового рецептора, потенциально включенные во взаимодействие с гетеротримерными С-белками. В материалах 1(Х1) международного совещания по эволюционной физиологии. СПб 272-273. [c.157]

    Вторая основная группа состоит из водорастворимых гормонов, которые присоединяются к плазматической мембране клеток-мишеней. Воздействие присоединившихся к поверхности клетки гормонов на внутриклеточные процессы обмена опосредуется промежуточными соединениями, называемыми вторыми посредниками (первый посредник — сам гормон) последние образуются в результате взаимодействия лиганд—рецептор. Концепция второго посредника возникла в результате работ Сазерленда, показавшего, что адреналин связывается с плазматической мембраной эритроцитов голубя и увеличивает внутриклеточную концентрацию с AM Р. В последующих сериях исследований было выявлено, что с АМР опосредует метаболические эффекты многих гормонов. Гормоны, в отношении которых доказан такой механизм действия, составляют группу U.A. Некоторые гормоны используют в качестве внутриклеточного сигнала кальций или метаболиты сложных фосфоинозитидов (или то и другое вместе), хотя первоначально предполагалось, что они действуют через с AM Р. Эти гормоны включены в группу II.Б. Для большой и очень интересной группы II.В внутриклеточный посредник окончательно не установлен. В качестве возможных кандидатов на эту роль для инсулина рассматривали целый ряд соединений сАМР, GMP, Н2О2, кальций, несколько коротких пептидов, фосфолипид, сам инсулин и инсулиновый рецептор, но пока не найдено ни одного, отвечающего необходимым критериям. Может оказать- [c.158]

    Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц (а и р) в конфигурации а -Р , связанных между собой дисульфидными мостиками (рис. 51.15). Обе субъединицы содержат много гликозильных остатков. Удаление сиаловой кислоты и галактозы снижает как способность связывать инсулин, так и активность этого гормона. Каждая из гликопротеиновых субъединиц обладает особой структурой и определенной функцией. а-Субъединица (мол. масса 135000) целиком расположена вне клетки, и связывание инсулина, вероятно, осуществляется с помощью богатого цисти-ном домена. Р-Субъединица (мол. масса 95000)— трансмембранный белок, выполняющий вторую важную функцию рецептора (гл. 44), т. е. преобразова- [c.259]

    При связывании инсулина с рецептором происходят следующие события I) изменяется конформация рецептора, 2) рецепторы связываются друг с другом, образуя микроагрегаты, пятна (pat hes) или нашлепки, 3) рецептор подвергается интернализации и 4) возникает какой-то сигнал. Значение конформационных изменений рецептора не известно, но интернализация, вероятно, служит средством регуляции количества и кругооборота рецепторов. В условиях высокого содержания инсулина в плазме, например при ожирении или акромегалии, число инсулиновых рецепторов снижается и чувствительность тканей-мишеней к инсулину уменьшается. Такая снижающая регуляция обусловлена потерей рецепторов в результате их интернализации, т.е. процесса проникновения инсулин-рецепторных комплексов в клетку путем эндоцитоза с помощью покрытых клатрином пузырьков (см. гл. 41). Снижающая регуляция объясняет отчасти инсулинорезистентность при ожирении и сахарном диабете II типа. [c.260]

    В центре внимания современных исследователей лежит тот факт, что инсулиновый рецептор сам является ферментом, чувствительным к инсулину, поскольку при связывании инсулина он подвергается аутофосфорилированию. Эта функция осуществляется Р-субъединицей, которая, действуя как протеинкиназа, переносит у-фосфат с АТР на остаток тирозина в Р-субъединице. Инсулин повышает этой ферментативной реакции, а двухвалентные катионы, особенно Мп +, снижают для АТР. [c.261]

    При недостаточности инсулина или устойчивости к его действию развивается сахарный диабет. Примерно у 90 /о больных диабетом наблюдается инсу-лин-независимый сахарный диабет II типа (ИНЗСД). Для таких больных характерны ожирение, повышенное содержание в плазме инсулина и снижение количества инсулиновых рецепторов. У остальных 10% больных наблюдается диабет типа I, т.е. инсулинзависимый сахарный диабет I типа (ИЗСД). Рассмотренные выше метаболические нарушения более типичны именно для диабета типа I. [c.263]

    С интересным случаем подобной регуляции мы встречаемся у людей, страдающих ожирением в результате систематического переедания. У них хронически повьппено содержание глюкозы в крови, и из-за этого постоянно повьппен уровень циркулирующего инсулша. Клетки таких индивидуумов относительно нечувствительны к инсулину, так как число инсулиновых рецепторов у них снижено. Обычно уменьшение числа рецепторов компенсируется более высоким уровнем гормона, но у людей, страдающих ожирением, у которых резервы инсулина недостаточны, развивается дефицит этого 1 ормона, приводящий к диабету. [c.282]

chem21.info

Инсулиновый рецептор — Википедия РУ

Инсулиновый рецептор (IR) (англ. insulin receptor) — трансмембранный рецептор, который активируется инсулином, IGF-I, IGF-II и принадлежит к большому классу тирозинкиназных рецепторов[1]. Инсулиновый рецептор играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы, функционального процесса, который при дегенеративных условиях может привести к ряду клинических проявлений, в том числе диабету и раку[2][3]. Биохимически инсулиновый рецептор кодируется одним геном INSR, альтернативный сплайсинг которого в ходе транскрипции производит либо к IR-A-либо к IR-B-изоформам[4]. Последующие посттрансляционные события каждой изоформы приводят к формированию протеолитически расщеплённых α и β-субъединиц, которые при объединении, в конечном счете способны к димеризации с получением дисульфидно связанного трансмембранного инсулинового рецептора массой ≈ 320 кДа[4].

Инсулиновый рецепторИдентификаторыСимволВнешние IDномер ECПрофиль экспрессии РНКОртологиВидEntrezEnsemblUniProtRefSeq (мРНК)RefSeq (белок)Локус (UCSC)Поиск в PubMed
Эктодомен инсулинового рецептора (PDB:3LOH)
Доступные структуры PDB
Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB
1GAG, 1I44, 1IR3, 1IRK, 1P14, 1RQQ, 2AUH, 2B4S, 2DTG, 2HR7, 2MFR, 2Z8C, 3BU3, 3BU5, 3BU6, 3EKK, 3EKN, 3ETA, 3LOH, 3W11, 3W12, 3W13, 3W14, 4IBM
INSR ; CD220; HHF5
OMIM: 147670 MGI: 96575 HomoloGene: 20090 IUPHAR: ChEMBL: 1981 GeneCards: INSR Gene
2.7.10.1
Больше информации
ЧеловекМышь
364316337
ENSG00000171105ENSMUSG00000005534
P06213P15208
NM_000208NM_010568
NP_000199NP_034698
Chr 19:7.11 – 7.29 MbChr 8:3.15 – 3.28 Mb
[1][2]

Структура

Первоначально транскрипты альтернативных вариантов сплайсинга гена INSR транслируются с образованием одного из двух мономерных изомеров: IR-A, в котором вырезан экзон 11, и IR-B, в котором есть экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше фурина в сайте протеолитического расщепления.

  Схема цветного кодирования инсулинового рецептора

При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления α- и β-цепей, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначенной αCT), где они предположительно влияют на взаимодействия рецептора и лиганда[5].

Каждый изомерический мономер структурно разбит на 8 различных доменов; домен лейцин-обогащённых повторов (L1, остатки 1-157), регион, богатый цистеином (CR, остатки 158—310), дополнительный домен лейцин-обогащённых повторов (L2, остатки 311—470), три типа доменов фибронектина III; FnIII-1 (остатки 471—595), FnIII-2 (остатки 596—808) и FnIII-3 (остатки 809—906). Кроме того, вставной домен (ID, остатки 638—756), находящийся в пределах FnIII-2, содержащий сайт расщепления α/β фурина, протеолиз которого действуют как в IDα- так и IDβ-доменах. В β-цепи ниже области FnIII-3 находится трансмембранная спираль и внутриклеточная околомембранная область, непосредственно выше внутриклеточного каталитического тирозинкиназного домена, ответственного за активацию внутриклеточных сигнальных путей[6]. При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи рецептор гомо- или гетеродимеризуется через ковалентно дисульфидную связь, а между мономерами в димере образуется две дисульфидные связи, идущие от каждого α-цепи. Общая структура 3D эктодомена[en], обладает четырьмя сайтами связывания лиганда, напоминает перевернутую V. Каждый мономер поворачивается примерно 2 раза вокруг оси, проходящей параллельно перевернутой V, L2 и FnIII-1 доменам от каждого мономера, формирующего вершину перевернутой V[6][7].

Связывание лиганда

Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин, IGF-I и IGF-II. Связывание лиганда с α-цепями эктодомена IR вызывает структурные изменения в рецепторе, ведущие к автофосфорилированию различных остатков тирозина во внутриклеточном домене TK в β-цепи. Эти изменения способствовуют рекрутированию определенных адаптерных белков[en], таких как белки субстрата инсулинового рецептора (IRS) в дополнение к Sh3-B[en] (гомолог Src 2 — B), APS и протеинфосфатазы, таких как PTP1B[en], в конечном итоге, способствующих последующим процессам, связанным с гомеостазом глюкозы в крови[8].

  Схема, изображающая возможные сайты связывания IR

Строго говоря, отношения между инсулиновым рецептором и лигандом показывают сложные аллостерические свойства. На это указывает график Скэтчарда[en] который показывает, что измеренное соотношение инсулинового рецептора, связанного с лигандом, относительно несвязанного лиганда не следует линейной зависимости относительно изменений концентрации инсулинового рецептора, связанного с лигандом, давая основание предположить, что инсулиновый рецептор и его лиганд взаимодействуют по механизму кооперативно связаны[en][9]. Кроме того, наблюдение, что скорость диссоциации IR-лиганда увеличивается при добавлении несвязанного лиганда предполагает, что природа этого сотрудничества отрицательна; иначе говоря, начальное связывание лиганда с IR ингибирует дополнительное связывание со своим вторым активным сайтом, демонстрируя аллостерическое ингибирование[9].

Хотя точный механизм связывания IR с его лигандом структурно ещё не выяснен, с точки зрения системной биологии, биологически значимое предсказание кинетики[en] IR-лиганд (инсулин/IGF-I) было определено в контексте доступной в настоящий момент структуры эктодомена IR[6][7].

Эти модели утверждают, что каждый мономер IR имеет 2 инсулиновых сайта связывания; Сайт 1, который связывается с «классической» поверхностью связывания инсулина: состоящей из L1 плюс αCT доменов и сайта 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, по прогнозам, связывающихся с «новым» гексамерным лицом сайта связывания инсулина[1]. Так как каждый мономер предоставляет IR эктодомену представление 3D «зеркальной» взаимодополняемости, N-терминальный сайт 1 из одного мономера, в конечном счете сталкивается с C-терминальным сайтом 2 второго мономера, что также верно для каждого зеркального дополнения мономеров (противоположная сторона структуры эктодомена). Текущая литература отличает сайты связывания дополнений, назначив на сайте 1 и 2 мономерные сайты дополнений, как 3 и 4 или как сайт 1' и 2' соответственно[1][10].

Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (который имеет две связывающих поверхности) в 4 местах, посредством сайтов 1, 2, (3/1') или (4/2'). Поскольку каждый сайт 1 проксимально сталкивается с сайтом 2, по прогнозам, произойдет связывания инсулина конкретным сайтом, «сшивание»[en] с помощью лиганда между мономерами, (то есть [мономер 1 Сайт 1 — Инсулин — мономер 2 сайт (4/2')] или [мономер 1 сайт 2 — Инсулин — мономер 2-сайт (3/1')]). В соответствии с действующим математическим моделированием IR-инсулиновой кинетики, есть два важных последствия для событий сшивания инсулина; 1. в вышеупомянутом наблюдении отрицательное взаимодействие IR и его лиганда, после связывания лиганда с IR снижается и 2. физическое воздействие приводит к сшиванию эктодомена в такой конформации, которая необходима для наступления событий внутриклеточного фосфорилирования тирозина (то есть эти события служат требованием к активации рецептора с последующим поддержанием гомеостаза глюкозы в крови)[8].

Биологическое значение

Рецепторы тирозинкиназы[en], в том числе инсулиновый рецептор, опосредуют свою активность, вызывая добавление фосфатной группы к конкретным тирозинам в клетках определенных белков. В «подложке» белки, которые фосфорилируются инсулиновым рецептором включает белок, называемый «IRS-1» для «инсулинового рецептора подложки 1». Связывания и фосфорилирования IRS-1 в конечном итоге приводит к увеличению высокого сродства молекул транспортёра глюкозы (GLUT4) на внешней мембране инсулиночувствительных тканей, в том числе мышечных клеток и жировой ткани, и, следовательно, к увеличению поглощения глюкозы из крови в этих тканях. Другими словами, глюкозный транспортёр GLUT4 транспортируется из клеточных везикул к клеточной поверхности, где он затем может опосредовать транспорт глюкозы в клетку.

  Влияние инсулина на поглощение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает несколько каскадов активации протеина (2). К ним относятся: транслокации транспортёра GLUT4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5), синтез жирных кислот (6).

Патология

Основная деятельность активации инсулинового рецептора — индуцировать поглощение глюкозы. По этой причине «нечувствительность инсулина», или снижение сигнализации инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа — клетки неспособны принять глюкозу и в результате — гипергликемия (повышение циркуляции глюкозы) и все последствия диабета.

Пациенты с инсулинорезистентностью могут иметь признаки чёрного акантоза.

Несколько пациентов с гомозиготной мутацией гена INSR были описаны, как получившие синдром Донохью[en]. Это аутосомно-рецессивные нарушения делают совершенно нефункциональными инсулиновые рецепторы. Эти пациенты имеют низкорасположенные, часто выпуклые, уши, ноздри, утолщенные губы и сильную задержку роста. В большинстве случаев, прогноз для этих пациентов является крайне бедным, смертельный исход случается в течение первого года жизни. Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый синдром Робсона-Менденхолла[en], при которых пациенты имеют характерно аномальные зубы, гипертрофированные дёсны и расширение шишковидной железы. Оба заболевания представляют флуктацию уровня глюкозы: после приема пищи глюкоза изначально очень высока, а затем резко падает до аномально низких уровней[11].

Регуляция экспрессии генов

Активированные IRS-1 действуют в качестве вторичного мессенджера в клетке, чтобы стимулировать транскрипцию инсулинорегулируемых генов. Во-первых, белок Grb2 связывает Р-Tyr остаток IRS-1 в его домене Sh3[en]. Grb2 становится в состоянии связать SOS, который в свою очередь катализирует замену связанного GDP с GTP в Ras, G-белка. Этот белок затем начинает каскад фосфорилирования, что приводит к активации митогеноактивируемой протеинкиназы (МАРК), которая входит в ядро и фосфорилирует различные факторы ядерной транскрипции (например, Elk1).

Стимуляция синтеза гликогена

Синтез гликогена также стимулируется инсулиновым рецептором с помощью IRS-1. В этом случае это Sh3-домен[en] из киназы PI-3 (PI-3K[en]), который связывает P-Tyr из IRS-1. Теперь активации PI-3K может конвертировать мембранные липидные фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата[en] (PIP2) до фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфата[en] (PIP3). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB (Akt) с помощью фосфорилирования. РКВ затем фосфорилирует несколько целевых белков, в том числе киназу гликогенсинтазы 3[en] (GSK-3). GSK-3 несёт ответственность за фосфорилирование (и, следовательно, деактивацию) гликогенсинтазы. Когда GSK-3 фосфорилируется, он отключается, и предотвращается деактивации гликогенсинтазы. Этим окольным путём инсулин увеличивает синтез гликогена.

Деградация инсулина

После того как молекула инсулина стыкуется с рецептором и активирует его, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду, или может быть деградирована в клетке. Деградация обычно включает эндоцитоз инсулино-рецепторного комплекса с последующим действием фермента, разрушающего инсулин. Большинство молекул инсулина деградируют в клетках печени. Было подсчитано, что типичная молекула инсулина деградирует приблизительно через 71 минуту после первоначального выпуска в кровоток[12].

Взаимодействия

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC (April 2009). «Ligand-induced activation of the insulin receptor: a multi-step process involving structural changes in both the ligand and the receptor». BioEssays 31 (4): 422–34. DOI:10.1002/bies.200800210. PMID 19274663.
  2. ↑ Ebina Y, Ellis L (April 1985). «The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone-activated transmembrane signalling.». Cell 40 (4): 747–58. DOI:10.1016/0092-8674(85)90334-4. PMID 2859121.
  3. ↑ Malaguarnera R, Belfiore A (February 2012). «Proinsulin Binds with High Affinity the Insulin Receptor Isoform A and Predominantly Activates the Mitogenic Pathway.». Endocrinology. Epub (5): 2152–63. DOI:10.1210/en.2011-1843. PMID 22355074.
  4. ↑ 1 2 Belfiore A, Frasca F (Oct 2009). «Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease.». Endocr Rev 30 (6): 586–623. DOI:10.1210/er.2008-0047. PMID 19752219.
  5. ↑ Knudsen L, De Meyts P, Kiselyov VV. (Feb 2012). «Insight into the molecular basis for the kinetic differences between the two insulin receptor isoforms.». Biochemical J. 440 (3): 397–403. DOI:10.1042/BJ20110550. PMID 21838706.
  6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K (April 2010). «Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists.». PNAS 107 (15): 6771–6. DOI:10.1073/pnas.1001813107. PMID 20348418. Bibcode: 2010PNAS..107.6771S.
  7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. (Sep 2006). «Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation.». Nature 7108 (443): 218–21. DOI:10.1038/nature05106. PMID 16957736. Bibcode: 2006Natur.443..218M.
  8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (Feb 2009). «Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation.». Mol Syst Biol. 253 (5). DOI:10.1038/msb.2008.78. PMID 19225456.
  9. ↑ 1 2 de Meyts P, Roth J, Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA (Nov 1973). «Insulin interactions with its receptors: experimental evidence for negative cooperativity.». Biochem Biophys Res Commun. 55 (1): 154–61. DOI:10.1016/S0006-291X(73)80072-5. PMID 4361269.
  10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S, Gauguin L, De Meyts P (Feb 2009). «Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation.». Mol Syst Biol. 253 (5). DOI:10.1038/msb.2008.78. PMID 19225456.
  11. ↑ Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). «Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance». Hum. Mol. Genet. 11 (12): 1465–75. DOI:10.1093/hmg/11.12.1465. PMID 12023989.
  12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (1998). «Insulin degradation: progress and potential». Endocr. Rev. 19 (5): 608–24. DOI:10.1210/er.19.5.608. PMID 9793760.
  13. ↑ Maddux, B A (Jan 2000). «Membrane glycoprotein PC-1 inhibition of insulin receptor function occurs via direct interaction with the receptor alpha-subunit». Diabetes 49 (1): 13–9. DOI:10.2337/diabetes.49.1.13. ISSN 0012-1797. PMID 10615944.
  14. ↑ Maegawa, H (Mar 1994). «Insulin receptor kinase phosphorylates protein tyrosine phosphatase containing Src homology 2 regions and modulates its PTPase activity in vitro». Biochem. Biophys. Res. Commun. 199 (2): 780–5. DOI:10.1006/bbrc.1994.1297. ISSN 0006-291X. PMID 8135823.
  15. ↑ Kharitonenkov, A (Dec 1995). «Adapter function of protein-tyrosine phosphatase 1D in insulin receptor/insulin receptor substrate-1 interaction». J. Biol. Chem. 270 (49): 29189–93. DOI:10.1074/jbc.270.49.29189. ISSN 0021-9258. PMID 7493946.
  16. ↑ Langlais, P (Jun 2000). «Identification of Grb10 as a direct substrate for members of the Src tyrosine kinase family». Oncogene 19 (25): 2895–903. DOI:10.1038/sj.onc.1203616. ISSN 0950-9232. PMID 10871840.
  17. ↑ Hansen, H (Apr 1996). «Interaction between the Grb10 Sh3 domain and the insulin receptor carboxyl terminus». J. Biol. Chem. 271 (15): 8882–6. DOI:10.1074/jbc.271.15.8882. ISSN 0021-9258. PMID 8621530.
  18. ↑ Liu, F (Oct 1995). «Grb-IR: a Sh3-domain-containing protein that binds to the insulin receptor and inhibits its function». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (22): 10287–91. DOI:10.1073/pnas.92.22.10287. ISSN 0027-8424. PMID 7479769. Bibcode: 1995PNAS...9210287L.
  19. ↑ He, W (Mar 1998). «Grb10 interacts differentially with the insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor, and epidermal growth factor receptor via the Grb10 Src homology 2 (Sh3) domain and a second novel domain located between the pleckstrin homology and Sh3 domains». J. Biol. Chem. 273 (12): 6860–7. DOI:10.1074/jbc.273.12.6860. ISSN 0021-9258. PMID 9506989.
  20. ↑ Frantz, J D (Jan 1997). «Human GRB-IRbeta/GRB10. Splice variants of an insulin and growth factor receptor-binding protein with PH and Sh3 domains». J. Biol. Chem. 272 (5): 2659–67. DOI:10.1074/jbc.272.5.2659. ISSN 0021-9258. PMID 9006901.
  21. ↑ Kasus-Jacobi, A (Apr 2000). «Evidence for an interaction between the insulin receptor and Grb7. A role for two of its binding domains, PIR and Sh3». Oncogene 19 (16): 2052–9. DOI:10.1038/sj.onc.1203469. ISSN 0950-9232. PMID 10803466.
  22. ↑ Braiman, L (Apr 2001). «Insulin induces specific interaction between insulin receptor and protein kinase C delta in primary cultured skeletal muscle». Mol. Endocrinol. 15 (4): 565–74. DOI:10.1210/mend.15.4.0612. ISSN 0888-8809. PMID 11266508.
  23. ↑ Rosenzweig, Tovit (Jun 2002). «Differential effects of tumor necrosis factor-alpha on protein kinase C isoforms alpha and delta mediate inhibition of insulin receptor signaling». Diabetes 51 (6): 1921–30. DOI:10.2337/diabetes.51.6.1921. ISSN 0012-1797. PMID 12031982.
  24. ↑ Aguirre, Vincent (Jan 2002). «Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action». J. Biol. Chem. 277 (2): 1531–7. DOI:10.1074/jbc.M101521200. ISSN 0021-9258. PMID 11606564.
  25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S, White M F, Van Obberghen E (Mar 1996). «Insulin receptor substrate-2 binds to the insulin receptor through its phosphotyrosine-binding domain and through a newly identified domain comprising amino acids 591–786». J. Biol. Chem. 271 (11): 5980–3. DOI:10.1074/jbc.271.11.5980. ISSN 0021-9258. PMID 8626379.
  26. ↑ Kotani, K (Oct 1998). «Sh3-Balpha is an insulin-receptor adapter protein and substrate that interacts with the activation loop of the insulin-receptor kinase». Biochem. J. 335 (1): 103–9. ISSN 0264-6021. PMID 9742218.
  27. ↑ Nelms, K (Dec 1999). «Alternative splicing, gene localization, and binding of Sh3-B to the insulin receptor kinase domain». Mamm. Genome 10 (12): 1160–7. DOI:10.1007/s003359901183. ISSN 0938-8990. PMID 10594240.
  28. ↑ O'Neill, T J (Apr 1997). «Interaction of MAD2 with the carboxyl terminus of the insulin receptor but not with the IGFIR. Evidence for release from the insulin receptor after activation». J. Biol. Chem. 272 (15): 10035–40. DOI:10.1074/jbc.272.15.10035. ISSN 0021-9258. PMID 9092546.

Литература

  • Pearson RB, Kemp BE (1991). «Protein kinase phosphorylation site sequences and consensus specificity motifs: tabulations». Meth. Enzymol. 200: 62–81. DOI:10.1016/0076-6879(91)00127-I. PMID 1956339.
  • Joost HG (1995). «Structural and functional heterogeneity of insulin receptors». Cell. Signal. 7 (2): 85–91. DOI:10.1016/0898-6568(94)00071-I. PMID 7794689.
  • O'Dell SD, Day IN (1998). «Insulin-like growth factor II (IGF-II)». Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (7): 767–71. DOI:10.1016/S1357-2725(98)00048-X. PMID 9722981.
  • Lopaczynski W (1999). «Differential regulation of signaling pathways for insulin and insulin-like growth factor I». Acta Biochim. Pol. 46 (1): 51–60. PMID 10453981.
  • Sasaoka T, Kobayashi M (2000). «The functional significance of Shc in insulin signaling as a substrate of the insulin receptor». Endocr. J. 47 (4): 373–81. DOI:10.1507/endocrj.47.373. PMID 11075717.
  • Perz M, Torlińska T (2001). «Insulin receptor—structural and functional characteristics». Med. Sci. Monit. 7 (1): 169–77. PMID 11208515.
  • Benaim G, Villalobo A (2002). «Phosphorylation of calmodulin. Functional implications». Eur. J. Biochem. 269 (15): 3619–31. DOI:10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x. PMID 12153558.

http-wikipediya.ru