Регуляция секреции инсулина в организме человека. Секреция инсулина


Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов | Аметов А.С.

Для цитирования: Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов // РМЖ. 2006. №26. С. 1867

Сахарный диабет 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов. Согласно мнению профессора Ральфа Де Фронзо, патофизиология сахарного диабета 2 типа представляет собой кульминацию двух одновременно протекающих процессов: с одной стороны – инсулинорезистентность, с другой – недостаточность функции b–клеток для того, чтобы преодолеть инсулинорезистентность путем повышения уровня инсулина. В этой связи изучение функции b–клеток в норме и при патологии находятся под пристальным вниманием исследователей.

В норме b–клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При сахарном диабете 2 типа гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функции b–клеток в плане производства и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности. Вне всякого сомнения, эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия и таким образом именно b–клетки и их функция являются «сердцем» данной проблемы. Более 25 лет тому назад было убедительно показано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе или с сахарным диабетом 2 типа имеют место нарушения кинетики выделения инсулина и снижение инсулинового ответа на пищевую нагрузку. Рассматривая вопросы секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа, необходимо отметить, что у здоровых лиц существует постоянная базальная секреция инсулина, которая имеет место даже тогда, когда отсутствуют любые экзогенные стимулы для выделения инсулина. И даже в тех случаях, когда уровень глюкозы плазмы после ночного голодания низкий (4,4–5,5 ммоль/л), все равно в организме человека поддерживается постоянная базальная секреция инсулина. Известно, что в постпрандиальном периоде глюкоза попадает в циркуляцию крови непосредственно из абсорбированных с пищей углеводов, а затем распределяется – в основном в скелетные мышцы через многократное увеличение инсулинопосредованного захвата глюкозы (ИОЗГ). А в связи с тем, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют ограниченные возможности к быстрому увеличению ИОЗГ, постпрандиальная гликемия у них будет значительно повышенной. Необходимо особо подчеркнуть, что постпрандиальная гипергликемия может развиваться и существовать в течение нескольких лет до развития и появления гипергликемии натощак и до клинической манифестации сахарного диабета. Организация запасов глюкозы в первую очередь именно мышечной тканью частично объясняется тем, что эта ткань способна абсорбировать глюкозу достаточно быстро и в больших количествах, препятствуя развитию постпрандиальной гипергликемии в физиологических условиях. Причем колебания постпрандиального уровня глюкозы являются важной составляющей общей суточной гипергликемии. В настоящее время убедительно показано, что b–клетки несут серьезную ответственность за поддержание в организме человека уровней глюкозы в достаточно узком диапазоне. По мнению P.D. Home (2000), уровень глюкозы в норме у лиц молодого и среднего возраста абсолютно стабилен в течение ночи и составляет непосредственно перед завтраком 4,3 ммоль/л. После завтрака концентрация глюкозы повышается, достигая 7,0 ммоль/л в течение 30 минут, затем снижается, достигая показателя 5,5 ммоль/л в течение почти такого же времени. Необходимо отметить, что у больных сахарным диабетом 2 типа повышение секреции инсулина в ответ на прием пищи замедлено и ослаблено. У некоторых пациентов инсулиновый ответ на прием пищи вообще отсутствует. Особое место в исследованиях занимает информация, касающаяся двухфазности секреции инсулина в норме и патологии. В настоящее время известно, что выделение инсулина происходит двухфазным образом, характеризующимся наличием острых пиков, продолжающихся в среднем в течение 10 минут (первая фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (вторая фаза). Существует точка зрения, что эти две фазы фактически представляют два различных внутриостровковых пула инсулина. Первый пул, или пул немедленного реагирования, представляет собой в количественном отношении около 5–10% внутриостровкового содержания инсулина. Речь идет о гранулах инсулина, находящихся максимально близко к мембране b–клетки, и считается, что именно этот быстровыделяемый пул обеспечивает первую, раннюю фазу в секреции инсулина. Второй пул, или готовый к использованию пул инсулина, или резервный пул, для выделения которого необходима аденозинтрифосфат–зависимая мобилизация инсулинсодержащих гранул, перемещающихся постепенно в первый пул, с последующим экзоцитозом, фактически представляет 90–95% запасов инсулина, содержащихся в b–клетках в данную единицу времени. Несомненно, что обе фазы в секреции инсулина являются важными в поддержании нормального гомеостаза глюкозы. Однако в настоящее время значительно большее внимание уделяется именно первой фазе инсулиновой секреции. Предполагается, что это и есть главная детерминанта в «раннем» выделении инсулина в течение первых 30 минут после приема пищи или глюкозы. Интересно отметить, что инсулиновый секреторный ответ панкреатических b–клеток на стимуляцию глюкозой заключается в развитии первой фазы, которая появляется сразу же после внутривенного введения глюкозы. Далее следует снижение секреции инсулина до самых низких значений и затем развитие пролонгированной второй фазы ответа. Первая фаза секреции инсулина развивается за счет активации КАТФ–зависимых (триггерных) каналов, которые повышают концентрацию кальция и, как предполагается, высвобождают гранулы из «готового к высвобождению» пула. Из этого следует, что вторая фаза влечет за собой приготовление гранул для опорожнения, возможно, включающее транслокацию и способность к наполнению перед экзоцитозом. Механизмы, ответственные за развитие второй фазы инсулиновой секреции, включают путь КАТФ–зависимых каналов по причине необходимости увеличения концентрации кальция и дополнительные сигналы независимо от КАТФ–зависимых каналов. Механизмы, лежащие в основе таких дополнительных сигналов, пока остаются неизвестными. Современные гипотезы предполагают повышение цитозольного длинноцепочечного ацетил–КоА, малат–пируватный цикл, «экспорт» глутамата из митохондрий, а также увеличение соотношения АТФ/АДФ. У человека каждая b–клетка содержит около 10000 гранул инсулина, из которых только 100 представляют собой «готовый к высвобождению» пул. Очевидно, что стимуляция высвобождения при помощи даже одного стимулятора секреции, такого как глюкоза, происходит согласно строго координированному взаимодействию многих факторов по отношению к передвижению гранул: прикрепление к плазматической мембране, приготовление к высвобождению (наполнение) и экзоцитоз. Общее количество инсулинсодержащих гранул в b–клетках значительно превышает количество, требуемое для контроля гликемии, связанной с однократным приемом пищи. Характерно, что лишь очень малый процент гранул и, соответственно, общего содержания инсулина в гранулах, секретируется в ответ на стимуляцию глюкозой [Proks P. еt al., 1996]. Хорошо известно, что существуют и неглюкозные стимулы секреции инсулина, такие как аминокислоты, свободные жирные кислоты и гормоны. Важную роль в стимуляции секреции инсулина играет и невральная регуляция. Следует отметить также, что многие гормоны влияют на b–клетки, либо стимулируя, либо подавляя, либо модулируя инсулиновый ответ на глюкозу. В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. В этой связи следует подчеркнуть, что в литературе имеются данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно–кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП–1) и глюкозо–зависимый–инсулинотропный полипептид или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название инкретины, а их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект». Кстати, «инкретиновый эффект» был впервые описан в 1960 году, и приписывается пептидным гормонам, которые секретируются К– и L–клетками кишечника в ответ на прием пищи. Наиболее популярным и наиболее изученным в настоящее время является ГПП–1. ГПП–1 является посттрансляционным продуктом гена проглюкагона, членом суперсемейства глюкагона, в которое входят такие пептидные гормоны, как глюкагон, глюкагоноподобный пептид 1, глюкагоноподобный пептид 2, желудочный ингибирующий пептид и экзендин–4. В нашей статье основное внимание будет уделено именно ГПП–1. ГПП–1 продуцируется энтеро–эндокринными L–клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеин киназу А, протеин киназу С и кальций. Многочисленные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП–1 контролируется нутриентами, а также невральными и эндокринными факторами. Следует отметить, что плазменные базальные уровни ГПП–1 у человека находятся в пределах от 5 до 10 пМ, и повышаются после приема пищи до 50 пМоль. В исследованиях Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) было показано, что ГПП–1 секретируется в ответ на прием смешанной пищи и таких отдельных нутриентов, как глюкоза, жирные кислоты и пищевые волокна. Так, пероральный прием глюкозы у человека приводил к двухфазному увеличению ГПП–1 в плазме, тогда как внутривенные инфузии глюкозы имели минимальный эффект [Hermann C., 1995]. В связи с тем, что большинство L–клеток, продуцирующих ГПП–1, расположены в дистальных отделах тонкого кишечника, быстрое повышение уровня ГПП–1 в плазме, наблюдаемое после приема пищи, может быть обусловлено непрямыми стимулирующими эффектами. В связи с чем Roberge J.N. (1993) было сделано предположение о наличии проксимально–дистальной петли, которая передает нутриент–стимулирующие сигналы из проксимальных отделов кишечника через невральные и эндокринные эффекты к дистальным L–клеткам. При анализе экспериментальных работ было высказано предположение, что кандидатом на роль такого трансмиттера могут претендовать ГИП и ацетилхолин. Однако у человека ГИП не стимулирует секрецию ГПП–1, что было убедительного показано в исследованиях Nauck M.A. (1993). В литературе также обсуждается роль гастрин–продуцирующего пептида [Hermann–Rinke C., 2000] и n. vagus, который играет важную роль, обеспечивая быстрое высвобождение ГПП–1 из дистальных L–клеток в ответ на прием нутриентов [Rocca A.S., 1999]. Таким образом, двухфазная секреция ГПП–1, может происходить за счет интеграции гормональных и невральных факторов, которые стимулируют раннее выделение ГПП–1 (10–15 минут), а прямой нутриентный контакт с L–клетками стимулирует вторую фазу (30–60 минут) секреции ГПП–1 [Kieffer T.Y., 1999]. Хотя этот вопрос и менее изучен, необходимо также отметить, что подавляют секрецию ГПП–1 инсулин и соматостатин–28 [Hansen L., 2000], а также нейропептид галанин [Hermann–Rinke C., 2000]. Период полужизни циркулирующего, биологически активного ГПП–1 меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП–1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидил пептидаза IV (ДПП–IV). ДПП–IV широко экспрессируется во многих тканях и органах, включая поджелудочную железу, ЦНС, сосудистую сеть эндотелия тонкого кишечника, находящегося в непосредственной близости к месту секреции ГПП–1. Необходимо отметить, что первичный путь клиренса ГПП–1 осуществляется через почки с помощью механизмов, включающих гломерулярную фильтрацию и канальциевый метаболизм [Dearcor C.F., 1996]. В этой связи интерес представляют данные, что у пациентов после двусторонней нефрэктомии или у пациентов с уремией уровень иммунореактивного ГПП–1 в плазме был повышенным. Множественные биологические эффекты ГПП–1 проявляются на самых различных уровнях (табл. 1). Было установлено, что действие ГПП–1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул, содержащих инсулин из b–клеток, а как следует из данных, представленных в таблице 1, ГПП–1 влияет также и на a–клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, ограничивает постпрандиальное повышение глюкозы. ГПП–1 усиливает регенерацию островковых клеток путем воздействия на факторы транскрипции, такие как PDX–1. Этот ростовый эффект ГПП–1 может играть роль в адаптации островков к возрастающим требованиям к b–клеткам, например, в условиях инсулинорезистентности, на фоне ожирения. ГПП–1 имеет внепанкреатический эффект, включая инсулиннезависимое распределение глюкозы и улучшение чувствительности к инсулину [M.A. Nauck et al., 1997]. Определенный интерес представляют данные о том, что эффект действия ГПП–1 проявляется путем мощного усиления, подобно взрыву (вспышке) секреции инсулина. Однако введение ГПП–1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина [Porksen W., 1998]. Кроме того, имеются доказательства того, что ГПП–1 действует как вещество, повышающее чувствительность b–клеток к глюкозе. Так, ГПП–1 может способствовать образованию АТФ в митохондриях. Во всяком случае, важное клиническое значение имеет тот факт, что препараты сульфонилмочевины, которые связываются с АТФ–чувствительными калиевыми каналами и закрывают их, вызывая тем самым деполяризацию мембраны и поступление ионов кальция внутрь клетки, могут выключать зависимость ГПП–1 от глюкозы. Так, введение ГПП–1 в изолированную поджелудочную железу крыс, находящуюся в перфузионном растворе с низкой концентрацией глюкозы, которая обычно не влияет на секрецию инсулина, приводило к значительной стимуляции секреции инсулина в случаях, когда в железу предварительно вводились препараты сульфонилмочевины. Показано, что цАМФ, образующийся в результате активации рецепторов ГПП–1, также может непосредственно влиять на процесс экзоцитоза, и, по оценкам исследователей, этот процесс составляет до 70% от всего секреторного инсулинового ответа. Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП–1 от концентрации глюкозы в крови, соответствующие нормальной или выше нормы гликемии натощак, конечно, является то, что ГПП–1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме, возможно, случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины). Недавно было показано, что ГПП–1 способен ингибировать апоптоз b–клеток. В связи с тем, что нормальное количество b–клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП–1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленным апоптозом b–клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП–1 может быть способным стимулировать образование новых b–клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека). Особый интерес представляют данные, касающиеся изучения секреции ГИП и ГПП–1 при сахарном диабете 2 типа. Так, в исследовании Toft–Nielsen обнаружили, что уровни ГИП натощак у больных сахарным диабетом 2 типа близки к нормальным значениям. В то же время эти авторы, изучая секрецию ГПП–1 у больных сахарным диабетом 2 типа, выявили существенные нарушения этого этерогормона при данном заболевании. При сравнении секреции инсулина в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы оказалось, что превышение секреции инсулина на пероральное введение у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2 типа [Nauck, 1986]. Говоря о нарушении инкретинового эффекта при сахарном диабете 2 типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП–1 снижена на 20–30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует подчеркнуть, что секреция ГИП при сахарном диабете не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b–клетки поджелудочной железы. Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей приходят к заключению, что нарушение секреции ГПП–1, очевидно, является следствием сахарного диабета 2 типа. В заключение следует сказать, что в последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое и перспективное направление в лечении сахарного диабета 2 типа, основанное на использовании инкретинового эффекта. Так, изучены свойства и лечебный потенциал ГПП–1, и сегодня нет сомнений в его терапевтической эффективности. Принципиально важным моментом в этом плане являются глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. В то же время возможное торможение апоптоза b–клеток поджелудочной железы и усиление их регенерации дают определенную надежду на то, что при сахарном диабете 2 типа удастся остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих b–клеток при развитии дефицита секреции инсулина. Результатом многолетних клинических исследований, проводимых совместно компаниями «Эли Лилли» и «Амилин Фармасьютикалс», явилась разработка препарата Эксенатид, являющегося экзогенным функциональным аналогом ГПП-1 и первым представителем лекарственного класса инкретиновых миметиков. Эксенатид показан при сахарном диабете типа 2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производным сульфонилмочевины или комбинации метформина и производных сульфонилмочевины для улучшения гликемического контроля. Неоспоримым преимуществом Эксенатида, делающим возможным его клиническое применение (в отличие от ГПП-1), явился длительный период полувыведения, составляющий 2,4 часа (1-2 минуты для ГПП-1). Аминокислотная последовательность Эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, приводя к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из b-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. При этом Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы, минимально влияя на выброс инсулина при нормогликемии, что ведет к низкому риску гипогликемий. Нормализация углеводного обмена при назначении экзенатида достигается не только за счет глюкозозависимой стимуляции синтеза инсулина, но и за счет реализации таких важных эффектов, как подавление неадекватно повышенного уровня глюкагона, снижение аппетита, торможение эвакуации желудочного содержимого и увеличение массы b-клеток, обусловленное стимуляцией пролиферации и неогенеза, с одной стороны, и торможением апоптоза – с другой. Все вышеперечисленное вселяет уверенность, что инкретин миметики найдут свое достойное место в ряду препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

Регуляция секреции инсулина в организме человека

Как высказывался создатель учения о гомеостазе Клод Бернар: “Две операции разрушения и обновления, обратные одна относительно другой, связаны безусловно и нераздельно в том, по крайней мере, смысле, что разрушение есть необходимое условие обновления. Явления функционального разрушения сами суть предшественники и виновники материального обновления. Потери вознаграждаются тотчас же, как только оно обнаружит наклонность к нарушению”. Эта позиция позволяет по иному взглянуть на факторы регуляции инсулина.

В связи с анаболической функцией инсулина стимуляция симпатической нервной системы угнетает секрецию инсулина, а парасимпатической усиливает секрецию инсулина. С этим связаны и циркадные ритмы секреции инсулина. Как известно симпатическая система больше активна в дневное время, а парасимпатическая – в ночное. Следовало бы ожидать снижение секреции инсулина в дневное время и стимуляции в ночное. Это верно, если вести речь о базальной секреции, которая призвана обеспечивать метаболизм клеток. Помимо нее осуществляется более обильная прандиальная секреция. Прием пищи в современном обществе часто не согласуется ни с потребностями метаболизма, ни даже наличием чувства голода и аппетита. Поэтому прандиальная секреция происходит в самое разное время, что нарушает согласованность функционирования ветвей вегетативной системы.

Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и нервной нагрузке, а также других формах стресса, когда возрастает потребность в использовании углеводов и жиров. Закономерно, что ингибиторами секреции инсулина является вещества, активирующиеся симпатической системой: соматостатин, гормоны гипофиза (АКТГ, ГР, ТТГ, пролактин, вазопрессин), кортизол, тироксин, простагландины, адреналин, норадреналин, серотонин. Один и тот же гормон может оказывать на ту или иную функцию, в зависимости от дозы, усиливающий или ослабляющий эффект [Саркисов Д.С., 1977] Инсулин также, в зависимости от концентрации, повышает или понижает собственную секрецию. Происходит ли это по т.н. “механизму обратной регуляции гормонов” либо вследствие инсулинорезистентности нуждается в уточнении.

Вместе с тем, многие работы [DeFronzo R. A., Ferrannini E., 1991; Гинзбург М.М., Козупица Г. С., 1996], посвященные анализу механизмов развития сахарного диабета, цитируют мнение о стимулирующем влиянии инсулинорезистентности на “компенсаторную” гиперсекрецию инсулина. Механизмы, благодаря которым она осуществляется неизвестны.

Молекулярные механизмы секреции детально рассмотрены Peter R. Flatt, Clifford J. Bailey (1991), которые отводят ведущую роль в регуляции секреции инсулина пищевым стимулам. Глюкоза, поступающая в кровь из желудочно-кишечного тракта, способствует более значительному высвобождению инсулина из b-клеток поджелудочной железы и более высокому уровню инсулина в сыворотке крови по сравнению с тем же количеством глюкозы, но введенной внутривенно.

Такая разница в высвобождении инсулина в ответ на одинаковое количество глюкозы объясняется тем, что поступившая в желудочно-кишечный тракт глюкоза, стимулирует секрецию инсулина не только через повышение ее уровня в крови, но и посредством активизации механизма, включающего секрецию ряда гормонов желудочно-кишечного тракта: гастрина, секретина, панкреозимина, глюкагона, желудочного ингибиторного полипептида, глюкозозависимого инсулинотропного пептида. Секреция инсулина контролируется и различными нейромедиаторами (ацетилхолин, ВИП, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид). Перечисленные гормоны и медиаторы детерминируют так называемые энтероинсулярные стимулы секреции инсулина.

Как показали исследования, НЭЖК являются необходимыми для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина. [Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2001]. СЖК, как и глюкоза, могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на рост В-клеток, биосинтез и секрецию инсулина. В частности, была изучена взаимосвязь между избытком липидов и массой β-клеток поджелудочной железы на моделях у крыс с ожирением и диабетом, у которых первоначальная гиперплазия β-клеток способствовала компенсации инсулинорезистентности. Затем, по мере старения было отмечено вначале отсутствие каких–либо изменений, а затем было установлено прогрессирующее снижение массы β -клеток поджелудочной железы.

Параллельно отмечалось выраженное снижение секреции инсулина, приводящее к развитию тяжелого диабета в финале. Этот процесс являлся следствием 7–кратного усиления процессов апоптоза β-клеток поджелудочной железы, в то время как процессы репликации и неогенеза β-клеток оставались в норме [Pick et al., 1998]. В связи с чем было высказано предположение, что стимуляция процессов апоптоза может происходить в результате большого скопления триглицеридов внутри островковых клеток [Lee et al., 1994; Unger et al., 2001].

Известно, что СЖК являются очень важным источником энергии для большинства тканей нашего организма, представляя первично окисленное “топливо” для печени, отдыхающих скелетных мышц, коркового слоя почек и миокарда [Coppack S.W. et al., 1994]. В случае увеличения потребности в “топливе” в жировой ткани стимулируются процессы липолиза, обеспечивается повышение уровня СЖК, а также сохранность запасов глюкозы для нужд головного мозга.

Экспериментальными исследованиями выявлено, что при экспозиции островков в условиях повышенных концентраций СЖК и при низком уровне глюкозы происходит снижение секреции. Повышение СЖК вызывает снижение экспрессии гена инсулина, продукцию проинсулина, а при длительной экспозиции может развиться смерть В-клетки. Когда оба фактора повышены, происходит прогрессивное повреждение ряда клеток [Смирнова О.М, 2005]. Многие исследователи связывают подобные реакции с глюкозо- и липо-токсичностью, на наш взгляд повреждение клеток связано с избыточным поступлением субстратов внутрь β-клеток, приводящему к набуханию и разрыву клеточных мембран.

Энергетические рецепторы β-клеток воспринимают минимальные отклонения содержания в крови калоригенных молекул, к которым относятся глюкоза, аминокислоты, кетоновые тела и жирные кислоты. Физиологические концентрации D-глюкозы, L-аминокислот, кетоновых тел и жирных кислот стимулируют секрецию, в то время как метаболиты (лактат, пируват, глицерин) на нее не влияют. Необходимо подчеркнуть, что стимулирующее действие кетоновых тел, жирных кислот и аминокислот проявляется при определенном (субстимулирующем) уровне глюкозы, и в этой связи правильнее было бы называть эти вещества глюкозависимыми стимуляторами секреции инсулина.

Считается, что стимулирующим уровнем глюкозы в крови является концентрация 6-9 ммоль/л. Подавление секреции триглицеридами, СЖК и кетоновыми телами наблюдается при концентрациях, сопровождающих тяжелые нарушения метаболизма. Не исключено, что их повышение коррелирует со снижением секреции вследствие тканевой инсулинорезистентности. Стимуляторами секреции являются также кофеин, коровье молоко, копчености и др. Белки коровьего молока (особенно, коровий альбумин и В-казеин) могут быть вовлечены в патогенез сахарного диабета у детей, предрасположенных к заболеванию [Ширина Л.Н., 1996].

Показано [Polosky KS, 1988.], что у тучных людей вырабатывается больше базального и прандиального инсулина, чем у лиц с нормальной массой тела. При повышении массы тела потребность в инсулине возрастает. Введение инсулина непосредственно в мозговые структуры блокирует синтез и высвобождение арексигенного нейропептида Y и стимулирует чувство насыщения – уменьшает потребность в пище и расход энергии, вследствие чего снижается масса тела [Wood S.C 2002].

Изучение характера секреции инсулина под влиянием различных продуктов питания не проводилось. В какой мере каждый из ее компонентов влияет на секрецию, требует выяснения. Однако нетрудно предположить, что она тесно связана с факторами гипергликемии. Известно [Шарафетдинов Х.Х., 1997], что уровень послепищевой гликемии у больных сахарным диабетом зависит не только от количества углеводов в пищевых продуктах, но и от их качественного состава, количественного и качественного состава белка, количества жира, содержания пищевых волокон, наличия антинутриентов (сапонинов, лектинов, танинов, ингибиторов амилазы), способов технологической переработки продуктов. Необходимы исследования, подобные проведенным И.П. Павловым по изучению влияния различных видов пищи на секрецию желудочного сока.

Попутно заметим, что помимо влияния элементарных компонентов пищи, важно определить степень влияния суррогатных веществ (сахарозаменителей, вкусовых имитаторов, ароматизаторов, красителей, консервантов и прочего, чем изобилует пища современного человека). Сегодня известно уже около 70 веществ экзогенной природы, которые взаимодействуют с рецепторами к конечным продуктам гликозилирования, приводя к нарушениям сосудистой стенки. Они, не будучи источниками энергии, активизируют механизмы усвоения продуктов, вкус которых они симулируют. Проблемы со здоровьем у людей в индустриальном обществе, где легко доступны высококалорийные продукты питания, обусловлены появлением новых искусственных продуктов питания, несоответствием между количеством получаемой с пищей энергии и ее расходованием.

Введение L-дофа повышает уровень глюкозы, инсулина и глюкагона у практически здоровых лиц, вероятно, посредством стимуляции дофаминергических рецепторов в гипоталамусе или α- и β-клеток в панкреатических островках.Исследования показали [Шестакова М.В., 2005], что дериваты циклооксигеназы, главным образом простагландин Е2, угнетают ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, тогда как производные липооксигеназы, стимулируют секрецию инсулина. Такие препараты, как колхицин или фуросемид, усиливающие синтез простагландинов, снижают секрецию инсулина, а нестероидные противовоспалительные препараты, главным образом салицилаты, угнетающие циклооксигеназу, повышают ответ инсулина на различные стимуляторы. Длительное использование пероральных контрацептивов у женщин может пиводить к нарушению толерантности к глюкозе.

Основными фармакологическими стимуляторами секреции инсулина являются препараты сульфонилмочевины и схожие с ними по механизму действия меглитиниды (секретогоги). Механизм их действия аналогичен стимулиции секреции глюкозой, причем он не зависим от концентрации глюкозы в данный момент. Все препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина как в условиях гипергликемии, так и в условиях гипогликемии. Максимальное инсулиносекреторное действие вызывает глибенкламид. При нормальном уровне глюкозы неизбежно развитие гипогликемии.

В периоды, сопровождающиеся активным ростом (новорожденный, пубертатный, беременность), секреция инсулина повышается. Известно, что плацентарные гормоны, особенно лактоген, стимулируют увеличение массы В-клеток. Оно может происходить в результате гиперплазии (увеличении количества клеток) и гипертрофии (увеличения объема клеток).В пубертатный период как свидетельствуют данные [Nobels F., Dewailly D., 1992] наблюдается гиперинсулинемия, активация анаболизма белков, эффективный синтез гликогена в печени на фоне нормогликемии. Возражение вызывает трактовка этих результатов как проявление инсулинорезистентности.

F.Nobels и D.Dewailly высказывали мнение, что избыточной копией процессов, происходящих в пубертате, является синдром поликистозных яичников. При этом состоянии также определяется избыточная секреция инсулина.

moidiabet.ru

Секреция - инсулин - Большая Энциклопедия Нефти и Газа, статья, страница 1

Секреция - инсулин

Cтраница 1

Секреция инсулина из В-клеток островков Лангерганса в кровь представляет собой сложный процесс; он идет при участии ионов Са2, и его последний этап-это выделение в кровь содержимого секреторных гранул, в которых образуются инсулин и С-пептид. Скорость секреции инсулина зависит в первую очередь от концентрации глюкозы в крови-она тем выше, чем выше концентрация глюкозы. Повышение концентрации инсулина ускоряет поступление глюкозы из крови в печень и мышцы, где она в основном превращается в гликоген. При этом концентрация глюкозы в крови падает до нормального уровня, что в свою очередь приводит к замедлению секреции инсулина, скорость которой снижается до нормы. Таким образом, между скоростью секреции инсулина и концентрацией глюкозы в крови существует хорошо отлаженная обратная связь.  [2]

Секреция инсулина жизненно необходима, поскольку он является единственным фактором, понижающим уровень глюкозы в крови. Недостаток этого гормона ведет к метаболическому расстройству, называемому сахарным диабетом. У больных диабетом глюкозы в крови так много, что она не полностью реабсорбируется ( удерживается) почками и в результате выделяется с мочой.  [4]

Другим примером может быть усиление секреции инсулина ( снижающего уровень глюкозы крови) при повышении концентрации глюкозы в крови, протекающей через поджелудочную железу.  [5]

Когда уровень сахара в крови высокий ( гинергликемия), то секреция инсулина способствует, в конце концов, его снижению до исходного уровня.  [6]

Этот подход был использован при клонировании гена соматостатина-пт-тидного гормона ( 14 аминокислотных остатков) из гипоталамуса, регулирующего секрецию инсулина, глюкагона и гормона роста. Ген соматостатина был в этом случае синтезирован химически и присоединен к концу гена ( 3-галактози-дазы. В результате такие клетки синтезировали большие количества гибридного белка, состоящего из ковалентно соединенных друг с другом Р - галактозидазы и соматостатина. Гибрид р-галактозидазы и соматостатина расщепляли по пептидной связи, соединяющей два белка, что приводило к освобождению обладающего биологической активностью соматостатина.  [7]

Из вне надпочечниковых эффектов можно отметить фосфорилирование липазы в жировой ткани, что приводит к ее активации и усилению процессов липолиза, а также увеличение секреции инсулина из поджелудочной железы. В медицинской практике применяют корти-котропин для инъекций. Препарат показан при ревматизме, полиартритах, аллергических заболеваниях. Может применяться для предупреждения атрофии коры надпочечников.  [9]

Секретин, образующийся слизистой тонкой кишки, стимулирует секрецию поджелудочной железой пищеварительного сока, содержащего бикаоооиат натрия, стимулирует образование печенью желчной жидкости и должен, по различным данным, вызывать секрецию инсулина поджелудочной железой. Кроме того, постулировано, что секретин противодействует образованию кислоты в желудке.  [10]

Имеющиеся данные о соматостатине как о гормоне гипоталамуса ( см. ранее) свидетельствуют, что в поджелудочной железе и в ряде клеток кишечника секретируется свой соматостатин, оказывающий ингибирующий эффект на секрецию инсулина и глюкагона а - и ( 5-клетками островков Лангерганса.  [11]

Секреция инсулина из В-клеток островков Лангерганса в кровь представляет собой сложный процесс; он идет при участии ионов Са2, и его последний этап-это выделение в кровь содержимого секреторных гранул, в которых образуются инсулин и С-пептид. Скорость секреции инсулина зависит в первую очередь от концентрации глюкозы в крови-она тем выше, чем выше концентрация глюкозы. Повышение концентрации инсулина ускоряет поступление глюкозы из крови в печень и мышцы, где она в основном превращается в гликоген. При этом концентрация глюкозы в крови падает до нормального уровня, что в свою очередь приводит к замедлению секреции инсулина, скорость которой снижается до нормы. Таким образом, между скоростью секреции инсулина и концентрацией глюкозы в крови существует хорошо отлаженная обратная связь.  [12]

Скорость секреции инсулина регулируется уровнем сахара в крови. После принятия пищи, богатой сахаром, уровень сахара в крови временно повышается. Это стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, что в свою очередь приводит к снижению уровня сахара крови. Эта закономерность лежит в основе диагностического теста на диабет. Ему дают массивную дозу глюкозы - 1 г на 1 кг веса тела - и через определенные интервалы в течение нескольких часов определяют уровень сахара крови. Вначале, независимо от того, болен ли человек диабетом или нет, уровень сахара крови быстро повышается. В нормальном организме в результате этого увеличивается секреция инсулина, и примерно через час содержание сахара в крови возвращается к исходному уровню. При введении больших доз глюкозы оно может понизиться даже до гипогликемического уровня, так как в этом случае может наступить слишком сильная стимуляция поджелудочной железы. При сахарном же диабете уровень сахара в крови поднимется и останется повышенным в течение нескольких часов. Типичные гликемические кривые для обоих случаев показаны на фиг.  [13]

К несчастью, большинство людей в таких случаях опять прибегают к сладкому кофе и пирожному, и печальный цикл повторяется снова: наступает временный подъем бодрости, вызванный повышением уровня сахара крови и удовлетворением потребности мозговых клеток в глюкозе. В то же время происходит стимуляция поджелудочной железы и усиленная секреция инсулина. Содержание сахара в крови опять падает до гипогликемического уровня, и снова появляется слабость.  [14]

В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот - замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты ( особенно ионы кальция), аминокислоты, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предполагают, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилат-циклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ - в качестве сигнала для секреции инсулина.  [15]

Страницы:      1    2    3    4

www.ngpedia.ru


Смотрите также