/ Электив на тему Сахарный диабет (текст) / 2 Синтез и секреция инсулина. Синтез инсулина


Биохимия инсулин - механизм действия, структура, синтез и строение

Естественный синтез инсулина и биохимия его выработки в организме происходит при каждом приеме пищи. Полипептидный гормон инсулина вырабатывается в поджелудочной железе и активно участвует в процессе усвоения питательных веществ и в синтезе белков, жирных кислот. Углеводы, содержащиеся в пище, трансформируются в глюкозу – основной источник энергии.

Инсулин способствует всасыванию глюкозы и других сахаров из плазмы крови в мышечные ткани. Излишки трансформируются в жировую ткань. Инсулин в печени способствует преобразованию жирных кислот из крови в жировые отложения и активно питает существующие жировые ткани.Инсулин

Биохимия инсулина хорошо изучена, в ней почти не осталось белых пятен. За исследования в области строения и структуры инсулина, биохимии, получено уже несколько Нобелевских премий. Это первый гормон, который удалось синтезировать искусственно и получить в кристаллической форме.

В промышленных масштабах выполняется производство искусственного инсулина, разрабатываются удобные системы контроля сахара в крови и устройства, обеспечивающие максимально безболезненное введение гормона в организм.

Механизм действия инсулина

Биохимия инсулина заключается в усилении и ускорении проникновения глюкозы через клеточные мембраны. Дополнительная стимуляция инсулина ускоряет транспорт глюкозы в десятки раз.

Механизм действия инсулина

Механизм действия инсулина и биохимия процесса следующая:

  1. После введения инсулина происходит увеличение количества особых транспортных белков в клеточных мембранах. Это позволяет максимально быстро и с минимальными энергетическими потерями вывести глюкозу из крови и переработать избыток в жировые клетки. При дефиците собственной выработки инсулина, для поддержки необходимого количества транспортных белков, требуется дальнейшая стимуляция инсулином.
  2. Инсулин повышает активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена посредством сложной цепочки взаимодействий и ингибирует процессы его распада.

Биохимия инсулина включает в себя не только участие в метаболизме глюкозы. Инсулин активно включен в метаболизмы жиров, аминокислот, синтез белков. Также инсулин позитивно воздействует на процессы генной транскрипции и репликации. В сердце человека, скелетных мышцах, инсулин служит для транскрипции более 100 генов

В печени и в непосредственно жировых тканях, инсулин притормаживает механизм распада жиров, в результате концентрация жирных кислот непосредственно в крови, снижается. Соответственно, снижается риск холестериновых отложений в сосудах и восстанавливается пропускная способность стенок сосудов.

Синтез жиров в печени под воздействием инсулина стимулируется ацетилСоА-карбоксилазными и липопротеинлипазными ферментами. Таким образом очищается кровь, жиры выводятся из общего потока крови.

Участие в липидном обмене заключается в следующих ключевых моментах:

  • Усиливается синтез жирных кислот при активации ацетил-КоА-карбоксилазы;
  • Снижается активность тканевой липазы, тормозится процесс липолиза;
  • Выполняется торможение формирования кетоновых тел, поскольку вся энергия перенаправляется на синтез липидов.

Биологический синтез и строение инсулина

Гормон в форме препроинсулина синтезируется в особых бета-клетках островков Лангерганца, расположенных в поджелудочной железе. Общий объем островков составляет около 2% от общей массы железы. При снижении активности островков возникает дефицит синтезируемых гормонов, гипергликемия, развитие эндокринных заболеваний.

После отщепления от препроинсулина особых сигнальных цепочек, формируется проинсулин, который состоит из А и В цепочек с соединяющим С-петидом. По мере созревания гормона, протеиназы захватывают пептидную цепочку, которая замещается двумя дисульфидными мостами. Вызревание происходит в аппарате Гольджи и в секреторной грануле бета клеток.

Зрелый гормон содержит 21 аминокислоту в А цепочке и 30 аминокислот во второй цепи. Синтез занимает в среднем около часа, как и для большинства гормонов немедленного действия. Молекула отличается стабильностью, замещающие аминокислоты встречаются на малозначимых участках полипептидной цепочки.Биологический синтез и строение инсулина

Рецепторами, отвечающими за инсулиновый обмен, являются гликопротеиды, расположенные непосредственно на клеточной мембране. После захвата и выполнения обменных процессов, структура инсулина разрушается, рецептор возвращается на поверхность клетки.

Стимулом, провоцирующим выброс инсулина является повышение уровня глюкозы. При отсутствии специального белка — транспортера в плазме крови, период полужизни составляет до 5 минут. Необходимости в дополнительном белке для транспорта нет, поскольку гормоны попадают непосредственно в панкреатическую вену и оттуда в воротную. Печень – основная мишень для гормона. При попадании в печень, свой ресурс вырабатывает до 50% гормона.

Несмотря на то, что принципы действия с доказательной базой — собакой, с искусственно вызванным диабетом при удалении поджелудочной железы, были предъявлены в конце 19 века, на молекулярном уровне механизм взаимодействия продолжает вызывать бурные споры и не до конца изучен. Это относится ко всем реакциям с генами и гормональным обменом. Для лечения диабета свиной и телячий инсулин начал применяться в 20-х годах 20 века.

Чем опасна нехватка инсулина в организме

При недостатке естественной выработки инсулина или при избытке углеводов, поступающих с пищей, возникают предпосылки развития сахарного диабета – системного заболевания обмена веществ.

Характерными признаками начальной стадии нарушений обменных процессов становятся следующие симптомы:

  • Постоянная жажда, обезвоживание организма. Диетологи похвалят за выпиваемое количество воды. На самом деле это состояние предшествует сахарному диабету и может продолжаться несколько месяцев или даже лет. Состояние особенно характерно для злоупотребляющих глюкозой любителей фитнеса, представителей умственного труда с сидячей работой и активной работой мозга.
  • Частое мочеиспускание. Любители фитнеса радуются – вес нормализуется, организм выводит токсины. Сидячие работники полагают, что подействовали противоотечные препараты. Если общий объем испускаемой жидкости составляет более 4-5 литров – это болезненный симптом.
  • Слабость в мышцах, состояние постоянной усталости, быстрая утомляемость.
  • Кетонемия, боли в почках, печени, запах ацетона изо рта или от мочи.
  • Моментальная позитивная реакция организма на сладкое – восстанавливается работоспособность, появляются силы и новые идеи.
  • Анализ крови покажет кроме повышенного содержания сахара в крови, увеличение жирных кислот, в частности, холестерина. Анализ мочи покажет наличие ацетона в моче.Анализ крови и мочи

Понимание механизма действия инсулина и общей биохимии процессов в организме помогает построить правильные схемы питания и не подвергать организм опасности, употребляя повышенные дозы глюкозы в чистом виде, например, в качестве легкого стимулятора, или повышенные дозы быстрых углеводов.

Чем опасна повышенная концентрация инсулина

При усиленном питании, повышенном содержании углеводов в пище, экстремальных физических нагрузках, естественная выработка инсулина увеличивается. Инсулиновые препараты используются в спорте для увеличения роста мышечной ткани, увеличивают выносливость и обеспечивают улучшенную переносимость физических нагрузок.

При прекращении нагрузок или ослаблении тренировочного режима, мышцы быстро становятся дряблыми, происходит процесс отложения жиров. Нарушается гормональный баланс, что также приводит к сахарному диабету.

При диабете 2 типа выработка инсулина в организме остается на нормальном уровне, но клетки приобретают устойчивость к его воздействию. Для достижения нормального эффекта требуется существенное увеличение количества гормона. В результате резистентности тканей, наблюдается общая клиническая картина, сходная с недостатком гормона, но при его избыточной выработке.Концентрация инсулина

Почему с точки зрения биохимических процессов, необходимо удерживать уровень глюкозы в крови на уровне нормы

Казалось бы, синтезированный инсулин способен полностью решить проблему осложнений сахарного диабета, быстро выводит глюкозу, нормализует метаболизм. Соответственно, нет смысла контролировать уровень сахара. Но это не так.

Гипергликемия поражает ткани, в которые глюкоза свободно проникает без участия инсулина. Страдает нервная система, кровеносная система, почки, органы зрения. Повышение уровня глюкозы влияет на основные функции белков тканей, ухудшается кислородное снабжение клеток из-за изменений гемоглобина.

Гликозилирование нарушает функции коллагена – увеличивается хрупкость и уязвимость сосудов, что ведет к развитию атеросклероза. К характерным осложнениям гипергликемии относится набухание кристаллика глаза, повреждения сетчатки, развитие катаракты. Также поражаются ткани и капилляры почек. Ввиду опасности осложнений, при лечении сахарного диабета, желательно удерживать уровень сахара на уровне нормы.

Инсулинозависимыми формами диабета страдают около 6% населения большинства развитых стран и сходное количество находится в опасной близости к инсулиновой зависимости. Это огромные цифры, которые подтверждаются масштабами потребления искусственного гормона.

Чрезмерное потребление сахара, особенно в виде напитков, быстрых углеводов, расшатывает обмен веществ человека, провоцируя развитие дегенеративных и заболеваний. С каждым годом растет количество инсулинозависимых, которым требуются экзогенные формы гормона ввиду невосприимчивости к природному.

pridiabete.ru

Инсулин. Синтез и секреция, виды. Физиологическое действие.

– полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка, объединенных в две субъединицы( А-цепь – 21а/к, В-цепь – 30 а/к).

Синтезируется и секретируется b- клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, а также некоторыми клетками диффузной эндокринной системы.

Кроме инсулина островками Лангерганса секретируется глюкагон – альфа-клетками. Глюкагон в норме стимулирует секрецию инсулина, а соматостатин подавляет секрецию инсулина и глюкагона.

Синтез инсулина начинается с образования препроинсулина, который расщепляется протеазой до проинсулина. В секреторных гранулах аппарата Гольджи от проинсулина отщепляется С-пептид и образуется инсулин. С-пептид и инсулин высвобождается в кровь в результате экзоцитоза. В норме уровень С-пептида – 0,5-3,0 нг/мл.

Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Высвобождение инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови происходит двухфазно:

  1. Первая, или острая, фаза длится несколько минут, и она связана с высвобождением накопившегося в бетта-клетке инсулина в период между приемами пищи.
  2. Вторая фаза, продолжается до тех пор, пока уровень гликемии не достигнет нормального тощакового.

По портальной системе инсулин достигает печени – своего главного органа-мишени. Печеночные рецепторы связывают половину секретированного гормона (80%), а другая половина попадает в системный кровоток, достигает мышц и  жировой ткани, где метаболизируется.

В норме поджелудочная железа секретирует 35-50 Ед инсулина в сутки, это 0,6-1,2 Ед на кг.

Существует два вида секреции инсулина:

  1. Базальная, осуществляется постоянно, даже при голодании и гипогликемии.
  2. Стимулированная – это ответ бетта-клеток на гипергликемию.  1ХЕ- 12 г.

Секреция инсулина подвержена не только пищевым, но и суточным колебаниям, то есть в утренние часы потребность в инсулине повышается, а дальше постепенно падает.

Утро- 1ХЕ – 2 Ед, Обед- 1ХЕ – 1,5 Ед, Ужин – 1ХЕ – 1,0 Ед. Причиной изменения чувствительности к инсулину является высокий уровень ряда контринсулярных гормонов, в первую очередь кортизола, в утренние часы.

Физиологическое действие инсулина

Действие на углеводный обмен

— обеспечивает поступление глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей (печень, жировая ткань и мышцы). Инсулиннезависимые ткани – ЦНС и ПНС, эндотелий сосудов, хрусталик, клетки крови, они получают глюкозы вне зависимости от инсулина.

— стимулирует синтез и тормозит распад гликогена в мышцах и печени.

— тормозит глюконеогенез (ГНГ — метаболический путь, приводящий к образованию глюкозы из не углеводных соединений, он служит важным источником глюкозы в условиях недостаточного количества гликогена (длительное голодание; тяжелая физическая нагрузка.) ГНГ является обязательной частью цикла Кори(после интенсивной физ. нагрузки лактат в скелетных мышцах возвращается в печень и превращается опять в глюкозу, которая снова поступает в мышцы или превращается в гликоген), кроме того ГНГ м/б использован для превращения пирувата, образованного при дезаминировании а/к аланина и серина. ГНГ протекает в печени, менее интенсивно в корковом веществе почек и слизистой кишечника. ГНГ и гликолиз регулируется реципрокно: если клетка снабжена энергией в достаточной степени, то гликолиз приостанавливается, и запускается ГНГ, а при активизации гликолиза происходит приостановление ГНГ.)

— стимулирует гликолиз в печени (процесс окисления глюкозы, при котором из 1 молекулы глюкозы образуются 2 молекулы ПВК. Это универсальный путь катаболизма глюкозы наряду с ПФП и путем Энтнера-Дудорова. Кислород не требуется для протекания гликолиза. В аэробных условиях ПВК далее декарбоксилируется, соединяется с коферментом А и вовлекается в цикл Кребса, а в анаэробных условиях или при гипоксии претерпевает дальнейшее превращения в ходе брожения.)

— вызывает гипогликемию.

Действие на липидный обмен

— стимулирует синтез и тормозит распад липидов.

— стимулирует отложение липидов в ЖТ.

— стимулирует синтез ЖК из глюкозы.

— стимулирует окисление кетоновых тел (продукты обмена веществ, образуются в печени из ацетила -КоА) в печени.

— стимулирует расщепление липопротеидов крови (через стимуляцию синтеза липазы).

Действие на белковый обмен

— стимулирует синтез и тормозит распад белков.

— повышает проницаемость клеточных мембран для а/к.

— стимулирует синтез иРНК.

— стимулирует синтез а/к в печени.

Влияние на другие гормоны

— стимулирует секрецию и усиливает эффекты соматотропина.

— стимулирует секрецию КА.

— стимулирует секрецию пролактина.

— стимулирует секрецию кортикотропина.

— тормозит секрецию глюкагона.

— тормозит секрецию нейропептида Y.

— усиливает действие на ЖКТ гастрина, секретина и холецистокинина.

Регуляция секреции

— Уровень инсулина регулируется уровнем глюкозы в крови по принципу обратной положительной связи: усиливается при повышении уровня глюкозы и уменьшается при его снижении.

— так же стимулируется: глюкагоном, антидиуретическим гормоном, гастрином, холецистокинином, вазоактивным интестинальным пептидом, секретином, соматотропином, кортикотропином и простогландином Е. Симпатическая НС.

— секреция инсулина возрастает при высокой концентрации в крови а/к, кетоновых тел, ЖК, калия в крови, беременности.

— тормозится: соматостатином и КА. Парасимпатичсекая НС.

— снижается при физ.нагрузке.

Причины изменения уровня глюкозы

Повышение

— СД 2 типа

— инсулинома

— зб печени

— акромегалия

— синдром Кушинга

— миотоническая дистрофия

— семейная непереносимость фруктозы и галактозы.

— ожирение.

Понижение:

— СД 1 типа

— гипопитуитаризм

alexmed.info

Инсулин. Строение, синтез и секреция

Инсулин - полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены

между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 11-23). Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гек-самера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

Бычий инсулин отличается от инсулина человека по трём аминокислотным остаткам, а инсулин свиньи отличается только на одну аминокислоту, которая представлена алани-ном вместо треонина на карбоксильном конце В-цепи.

Рис. 11-23. Структура инсулина человека.А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1 - А-цепь; 2 - В-цепь; 3 - участок связывания с рецептором.

В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

В то же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-кон-цевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических модификаций и замен аминокислот в этих участках позволили установить структуру активного центра инсулина, в формировании которого принимают участие остатки фенила-ланина В-цепи в положениях 24 и 25 и N- и С-концевые остатки цепи А.

Биосинтез инсулинавключает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигналыный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется (рис. 11-24).

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Рис. 11-24. Схема биосинтеза инсулина вβ-клетках островков Лангерханса.ЭР - эндоплазматический ретикулум. 1 - образование сигнального пептида; 2 - синтез препроинсулина; 3 - отщепление сигнального пептида; 4 - транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 - превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 - секреция инсулина и С-пептида.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. T1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин.

Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина.Глюкоза - главный регулятор секреции инсулина, а β-клетки - наиболее важные глюкозо-чувстви-тельные клетки в организме. Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Действие глюкозы на скорость экспрессии генов может быть прямым, когда глюкоза непосредственно взаимодействует с транскрипционными факторами, или вторичным, через влияние на секрецию инсулина и глюкагона. При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции мРНК инсулина.

Синтез и секреция инсулина не являются строго сопряжёнными процессами. Синтез гормона стимулируется глюкозой, а секреция его является Са2+-зависимым процессом и при дефиците Са2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы, которая стимулирует синтез инсулина.

Потребление глюкозы β-клетками происходит в основном при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2, и концентрация глюкозы в клетках быстро уравнивается с концентрацией глюкозы в крови. В β-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой, имеющей высокую Кт, вследствие чего скорость её фосфорилирования почти линейно зависит от концентрации глюкозы в крови. Фермент глюкокиназа - один из важнейших компонентов глюкозо-чувстви-тельного аппарата β-клеток, в который, помимо глюкозы, вероятно, входят промежуточные продукты метаболизма глюкозы, цитратного цикла и, возможно, АТФ. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета.

На секрецию инсулина влияют другие гормоны. Адреналин через α2-рецепторы тормозит секрецию инсулина даже на фоне стимуляции глюкозой, β-адренергические агонисты её стимулируют, вероятно, в результате повышения концентрации цАМФ. Этот механизм, полагают, лежит в основе действия гормонов ЖКТ, таких как секретин, холецистокинин и желудочный ингибирующий пептид (GIP), которые повышают секрецию инсулина. Высокие концентрации гормона роста, кортизола, эстрогенов также стимулируют секрецию инсулина.

Похожие статьи:

poznayka.org

выработка, структура, механизм действия, влияние на организм, необходимая корректировка медицинскими и подручными способами

Инсулин (от лат. insula «остров») — полипептидный гормон поджелудочной железы, функцией которого является снабжение клеток организма энергией. Местом синтеза инсулина являются в панкреатические островки Лангерганса, их бета-клетки. Инсулин участвует в метаболизме всех клеток тканей, хотя на бытовом уровне ассоциируется лишь с диабетом.

Общие сведения

регуляция синтеза инсулина

На сегодня инсулин достаточно изучен в своем строении. Выявлена связь гормона с метаболизмом белков, у диабетиков вырабатывающихся в недостаточном количестве, что ведет к раннему изнашиванию клеток. Роль инсулина в синтезе белков заключается в том, чтобы усиливать захват клетками аминокислот из крови и затем создавать из них белки.

Помимо этого, именно инсулин тормозит разложение белков в клетках. Инсулин воздействует и на липиды таким образом, что при его дефиците развивается ацидоз и атеросклероз. Почему связывают инсулин с энергией клеток? Потому что при обильной трапезе синтез инсулина заметно повышается, в клетки транспортируется сахар, и они запасают энергию. При этом уровень глюкозы в крови снижается – это основное свойство инсулина. При избытке глюкозы инсулин преобразует ее в гликоген, который копится в печени и мышцах. Он нужен при истощении других источников энергии. Существует прямая связь инсулина и синтеза гликогена. А уж когда и гликогена много, сахар преобразуется в жир (из 1 молекулы сахара получается 4 молекулы жира) – он откладывается на боках.

История открытия

недостаток синтеза инсулина вызывает

В 1869 г. в Берлине совсем еще юный, 22-летний студент-медик Пауль Лангерганс при изучении поджелудочной железы под микроскопом заметил разбросанные по железе группы клеток, позже названные островками Лангерганса.

Их роль была сначала неясна. Позже Э. Лагус заявил, что эти клетки участвуют в пищеварении. В 1889 году немецкий физиолог Оскар Минковски с ним не согласился и в доказательство удалил поджелудочную у подопытной собаки.

Помощник-лаборант Минковски заметил, что моча оперированной собаки привлекает много мух. При ее исследовании был найден сахар. Это был первый опыт, позволивший связать поджелудочную железу с диабетом.

В 1900 г. русский ученый Леонид Васильевич Соболев (1876—1919) из лаборатории И. П. Павлова экспериментально доказал, что островки Лангерганса участвуют в обмене углеводов.

Строение гормона

Инсулин человека - это белок с молекулярной массой 5808, состоящий из 51 аминокислоты, соединенных в 2 пептидные цепи: А – содержит 21, цепь В – 30 аминокислот.

Их связь поддерживается 2 дисульфидными связями. При разрушении этих мостиков гормон инактивируется. Структурируется он, как и всякий обычный белок, в В-клетках.

Некоторые животные имеют инсулин, сходный по строению с человеческим. Это позволило создать синтетический инсулин для лечения СД. Наиболее часто применяют свиной инсулин, который отличается от человеческого только одной аминокислотой.

Бычий – отличается 3 аминокислотами. Определение точной последовательности всех аминокислот в составе инсулина было сделано английским микробиологом Фредериком Сенгером. За эту расшифровку в 1958 году он получил Нобелевскую премию по химии.

Еще немного истории

Выделение инсулина для практического применения было сделано в 1923 г. учеными Торонтского университета Ф. Бантингом и Бестом, которые также получили Нобелевскую премию. Известно, что Бантинг полностью соглашался с теорией Соболева.

Немного анатомии

синтез белков инсулин

Поджелудочная железа уникальна по своему строению. Имеется в виду то, что она одновременно и эндокринная железа, и экзокринная. Экзофункция ее заключена в участии в пищеварении. Она производит ценные пищеварительные ферменты - протеазы, амилазы и липазы, которые по протокам выделяются в ее полость. Экзокринная часть занимает 95% всей площади железы.

И только 5% приходится на островки Лангерганса. Это указывает на мощность железы и ее огромную работу в организме. Островки локализованы по всему периметру. 5% - это миллионы островков, хотя их суммарная масса всего 2 г.

Каждый островок содержит клетки А, В, D, РР. Они все производят свои соединения, участвующие в обмене БЖУ из поступающей пищи. Синтез инсулина происходит в В-клетках.

Как это происходит

Детальный процесс продукции инсулина точно не установлен и сегодня. По этой причине СД относится к неизлечимым патологиям. При установлении механизма образования инсулина можно будет управлять и диабетом, изначально влияя на процесс синтеза инсулина.

Сложность в многоэтапности процесса. При нем происходит несколько преобразований веществ, в результате которых неактивный инсулин становится активным. Схема при упрощении: предшественник – препроинсулин – проинсулин – инсулин активный.

Синтез

синтез инсулина в клетке

Синтез инсулина в клетке в упрощенной схеме выглядит так:

  1. Бета-клетки образуют инсулиновое вещество, которое направляется в аппарат Гольджи клетки. Здесь оно дополнительно подвергается обработке.
  2. Комплекс Гольджи - такая структура клеточной мембраны, которая накапливает, синтезирует, а затем и выводит нужные соединения через мембрану.
  3. Трансформация всех этапов и приводит к появлению дееспособного гормона.
  4. Теперь инсулин упаковывается в специальные секреторные гранулки. Хранится до востребования и дозревает. В гранулах хранятся еще С-пептид, ионы цинка, амилин и остатки проинсулина. Синтез и секреция инсулина начинаются во время приема пищи: поступают пищеварительные ферменты, полностью готовая гранула сливается с клеточной мембраной, и ее содержимое полностью выдавливается из клетки в кровь.
  5. Когда развивается гипергликемия, инсулин уже на подходе – освобождается и начинает действовать. Он просачивается в капилляры поджелудочной железы, которых здесь масса, они пронизывают железу насквозь.

Регуляция синтеза инсулина происходит за счет глюкозосенсорной системы бета-клеток. Она полностью регулирует равновесие между поступлением сахара и выработкой инсулина.

Резюме: синтез инсулина в организме активируется при гипергликемии. Но инсулин во время еды только повышается, но вырабатывается он круглосуточно.

Не только глюкозой осуществляется регуляция синтеза и секреции инсулина. Во время еды имеют место и дополнительные стимулы: содержащиеся в пище белки (аминокислоты лейцин и аргинин), эстрогены и холецистокинин, ионы К, Са, жирные кислоты от жиров. Уменьшение секреции инсулина отмечается при повышении в крови антагониста инсулина – глюкагона. Он производится в тех же панкреатических островках, но в альфа-клетках. Роль глюкагона в расщеплении и расходе гликогена. Последний при этом преобразуется в глюкозу. Со временем (с возрастом) сила и активность панкреатических островков падает, что становится заметно после 40 лет.

Недостаток синтеза инсулина вызывает необратимые изменения многих органов и систем. Норма инсулина в крови у взрослого составляет 3-25 мкЕ/мл, после 58-60 лет - 7-36 мкЕ/мл. Также инсулин всегда повышен у беременных.

Кроме регулирования гипергликемии, инсулин имеет анаболическую и антикатаболическую функцию. Иначе говоря, оба эти процесса – участники метаболизма. Один из них активизирует, другой тормозит процесс метаболизма. Их согласованность позволяет сохранять постоянство гомеостаза организма.

Функции инсулина

синтез и секреция инсулина

Инсулин формирует некоторые механизмы ферментации в клетках, поддерживая метаболизм. Он при выделении повышает поступление и использование глюкозы тканями, хранение ее мышцами и печенью и жировой тканью.

Главное его предназначение – добиться нормогликемии. Для этого глюкозу нужно куда-то распределить, поэтому инсулин и повышает способность клеток глюкозу усваивать, активирует ферменты для ее гликолиза, повышает интенсивность синтеза гликогена, который идет в печень и мышцы, снижает глюконеогенез в печени, при котором запасы глюкозы в печени уменьшаются.

Анаболические функции

К анаболическим функциям можно отнести:

  1. Увеличение способности клеток к захвату аминокислот (лейцина и валина).
  2. Повышение поставки минералов в клетки – K, Ca, Mg, P.
  3. Активация синтеза белков и дублирование ДНК.
  4. Участие в процессе образования сложных эфиров (этерификация) из жирных кислот, необходимых для появления триглицеридов. Антикатаболическая функция.
  5. Снижение распада белков блокированием процесса их разложения до аминокислот (гидролиз).
  6. Уменьшение разложения липидов (липолиз, в результате чего обычно жирные кислоты поступают в кровь).

Элиминация (выведение) инсулина

инсулин синтез гликогена

Этот процесс происходит в печени и почках. Больше половины его выводится печенью. Здесь имеется особый фермент – инсулиназа, которая инактивирует инсулин путем разрушения его структурных связей до аминокислот. 35% инсулина разлагается в почках. Процесс этот происходит в лизосомах эпителия почечных канальцев.

Инсулин может увеличиваться или уменьшаться в выработке. Это возникает при различных патологиях. Если такие нарушения длительны, развиваются необратимые изменения жизненно важных систем организма.

Взаимодействие глюкозы и инсулина

Глюкоза – вездесущее соединение в тканях организма. Практически в нее превращаются любые поступающие с пищей углеводы. Важнейшее свойство глюкозы – служить источником энергии, особенно ее нехватку сразу отмечают мышцы и мозг.

Для того чтобы не было нехватки глюкозы в клетках, и нужен инсулин. Он выполняет роль ключа для клеток. Без него глюкоза в клетки проникнуть не может, сколько бы сахара вы ни ели. На поверхности клеток есть особые белковые рецепторы для связи с инсулином.

Особой любовью гормон пользуется у миоцитов и адипоцитов (жировые клетки), их и называют инсулинозависимыми. Они составляют почти 70% от всех клеток. Процессы дыхания, кровообращения, движения обеспечиваются ими. Например, мышца без инсулина работать не будет.

Биохимия нейтрализации глюкозы инсулином

синтез инсулина в организме

Тоже многогранный процесс, складывается поэтапно. Первыми активируются сразу белки – транспортеры, роль которых состоит в захвате молекул глюкозы и переправлении их через мембрану.

Клетка насыщается сахаром. Часть глюкозы направляется в гепатоциты, где превращается в гликоген. Его молекулы уже идут в другие ткани. Что вызывает в организме недостаток инсулина.

Недостаток синтеза инсулина вызывает диабет 1 типа. Если же выработка гормона достаточна, но клетки на него не реагируют вследствие появления у них инсулинорезистентности – развивается СД 2 типа.

Классификация препаратов инсулина

Они бывают комбинированными и одновидовыми. Последние содержат экстракт поджелудочной одного животного.

Комбинированные — сочетают экстракты желез нескольких видов животных. Практически не применяются на сегодня.

По происхождению или видовому признаку инсулин используют человеческий и свиной, крупного рогатого скота или китовый. Они различаются некоторыми аминокислотами. Самый предпочтительный после человеческого – свиной, отличается всего одной аминокислотой.

В России инсулин от крупного рогатого скота не применяют (отличается 3 аминокислотами).

По степени очистки инсулин бывает традиционный (содержит примеси других гормонов поджелудочной), монопиковый (МП) – отфильтрован дополнительно на геле, примесей в нем не более 1•10−3, монокомпонентный (МК) - по восходящей. Последний - самый чистый – 99% очистки (1•10−6 примесей).

Также инсулин различается по началу, пику и длительности действия – он бывает ультракороткий, короткий, средний и пролонгированный – длительный и сверхдлительный. Выбор остается за врачом.

Как восполнить инсулин

место синтеза инсулина

Хирургических и физических методов восстановления на сегодня не создано. Возможно применение инсулина только в инъекциях. Поддержать истощенную поджелудочную железу могут и ПССП – они уменьшают гипергликемию. Иногда инсулинотерапию могут дополнить ЗГТ - это способы медикаментозные.

Зато подручных способов воздействия на выработку инсулина существует достаточно: диета со сниженным количеством углеводов, которая подразумевает дробность питания и прием пищи в одинаковое время, частота приема – 5-6 раз в день. Полезно использование специй, отказ от простых углеводов и переход на сложные с низким ГИ, увеличение клетчатки в рационе, зеленый чай и больше морепродуктов, правильный белок и фитотерапия. Рекомендуются аэробные упражнения и другая умеренная физическая активность, а это уход от гиподинамии, ожирения, ведь, как известно, физические упражнения помогают избежать множества проблем.

fb.ru

2 Синтез и секреция инсулина

II. Синтез и секреция инсулина

Молекула инсулина построена из двух пептидных цепей: цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь Б - 30 остатков. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулины многих животных очень сходны по первичной структуре. С инсулином человека наиболее сходен инсулин свиньи, различие имеется лишь в одной позиции: в цепи В, 30-я позиция (С-концевой остаток) - у человека Тре, у свиньи Ала:

Образование инсулина из проинсулина. Стрелки указывают на гидролизуемые пептидные связи.

Инсулин образуется из препроинсулина в результате посттрансляционной модификации. Ген препроинсулина в геноме человека представлен единственной копией. В настоящее время интенсивно изучаются строение промоторной области и механизмы регуляции гена инсулина.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность - N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка. Образовавшийся проинсулин (86 остатков) перемещается в люмене к аппарату Гольджи, где упаковывается в секреторные гранулы. В аппарате Гольджи и секреторных гранулах происходит превращение проинсулина в инсулин. В этом участвуют две эндопептидазы: прогормон конвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГ3; последнюю называют также ПГ1). Эти ферменты расщепляют связи Арг32-Глу33 и Арг65-Гли66. Затем С-концевые остатки Арг и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также как КП-Н) [Е и Н - лат.]. Этот фермент есть во многих других органах, где участвует в процессинге ряда гормонов и нейромедиаторов.

Т.о. в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из них) инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах. Долгое время С-пептид рассматривали как физиологически неактивное вещество. Однако недавно было обнаружено, что он в физиологических концентрациях стимулирует потребление глюкозы клетками мышц здорового человека и больных ИЗД примерно в такой же мере, как инсулин.

Глюкоза участвует в регуляции экспрессии гена инсулина, а также генов других белков, связанных с обменом основных энергоносителей. Транскрипция ряда генов, связанных с метаболизмом, активируется в поджелудочной железе, печени и жировых клетках при потреблении пищи, содержащей углеводы. Действие глюкозы может быть прямым, когда сама глюкоза или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, связанным с влиянием глюкозы на секрецию гормонов, главным образом инсулина и глюкагона. Однако выяснить, что является регулятором - инсулин или глюкоза, можно только при использовании клеточных культур, позволяющих строго контролировать содержание этих веществ в среде (табл. 1).

Таблица 1. Гены, индуцируемые глюкозой и инсулином

При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает в результате активации транскрипции и стабилизации мРНК. Активация транскрипции требует образования метаболитов глюкозы на стадиях гликолиза. Синтез и секреция инсулина не являются прочно сопряженными процессами. Например, при отсутствии Ca2+ в среде глюкоза не стимулирует секрецию инсулина, в то время как синтез активируется. Глюкоза стимулирует синтез инсулиновой мРНК при продолжительной инкубации (2 - 72 часа). При инкубации в течение 1 часа сколько-нибудь существенного увеличения мРНК не происходит, и в то же время включение меченых аминокислот в проинсулин возрастает в 10 - 20 раз. При этом актиномицин D (ингибитор транскрипции) не подавляет синтез проинсулина. Из этого следует, что первоначальная стимуляция синтеза (в течение примерно 20 минут после добавления глюкозы) происходит с использованием предсуществующей мРНК и регулируется на уровне трансляции.

Секреция инсулина и С-пептида происходит путем экзоцитоза. Инсулин в растворе легко образует олигомерные агрегаты, преимущественно димеры и гексамеры; ионы цинка способствуют такой агрегации. В такой форме инсулин находится в секреторных гранулах. После секреции содержимого гранул в кровь олигомеры распадаются.

Глюкоза, аминокислоты (особенно аргинин и лизин), кетоновые тела и жирные кислоты в физиологических концентрациях стимулируют секрецию инсулина, причем стимуляция аминокислотами, кетоновыми телами и жирными кислотами проявляется при определенной (субстимулирующей) концентрации глюкозы. Лактат, пируват, глицерин не влияют. Глюкоза является главным регулятором секреции инсулина.

На рисунке показаны изменения концентрации инсулина в крови человека после приема пищи. Одновременно со стимуляцией -клеток к секреции инсулина происходит ингибирование секреции глюкагона из -клеток островков Лангерганса:

Изменение концентраций в крови глюкозы, инсулина и глюкагона после приема пищи.1 Ед инсулина содержит 0,4081 мг белка инсулина.

Время полураспада инсулина в крови - 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет до 60 % инсулина. В почках задерживается до 40% инсулина, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках инсулин фильтруется, а затем, наряду с другими белками первичной мочи (альбумин, гемоглобин и др.), реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев.

Регуляция секреции инсулина зависит от глюкозосенсорной системы -клеток, обеспечивающей пропорциональность между концентрацией глюкозы в крови и секрецией инсулина. Потребление глюкозы -клетками происходит при участии ГЛЮТ1 (основной переносчик глюкозы в -клетках человека) и, возможно, ГЛЮТ2. Эта ступень не является лимитирующей: концентрация глюкозы в клетке быстро уравнивается с концентрацией в крови. В -клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV, как и в глюкозосинтезирующих органах - печени, почках), имеющей высокую Км для глюкозы - 12 мМ (Км гексокиназ I, II и III - от 0,2 до 1,2 мМ). Вследствие этого скорость фосфорилирования глюкозы практически линейно зависит от ее концентрации в крови. Кроме того глюкокиназа в -клетках - лимитирующее звено гликолиза. Поэтому глюкокиназа, вероятно, основной (но не единственный) элемент глюкозосенсорной системы -клеток. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета - диабет I типа у взрослых (MODY).

Специфический ингибитор глюкокиназы манногептулоза подавляет стимуляцию глюкозой синтеза и секреции инсулина. Это указывает на то, что непосредственные сигналы, регулирующие синтез и секрецию инсулина, образуются в результате метаболизма глюкозы. Природа этих молекул неизвестна. Согласно имеющимся представлениям, роль такой молекулы может выполнять АТФ (точнее - отношение [АТФ]/[АДФ]). Гипотеза обосновывается тем, что секреция инсулина стимулируется только метаболизируемыми веществами - источниками энергии. Например, глюкоза и глицеральдегид стимулируют секрецию пропорционально скорости их метаболизма. Глицерин не метаболизируется в b-клетках (низкая активность глицеролкиназы) и не стимулирует секрецию инсулина. Однако после обработки рекомбинантным аденовирусом, содержащим бактериальный ген глицеролкиназы, клетки приобретают способность отвечать на глицерин секрецией инсулина в такой же мере, как и на глюкозу.

Ряд данных указывает на участие в регуляции секреции инсулина не только гликолиза, но и митохондриальных процессов. В частности, существенное значение могут иметь анаплеротические (восполняющие, компенсирующие) реакции: пируват  оксалоацетат, глутамат  -кетоглутарат. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а следовательно и его мощность. Стимулированная глюкозой секреция инсулина усиливается некоторыми аминокислотами, жирными кислотами, кетоновыми телами: т. о. в стимуляции секреции участвует не только глюкоза, но все основные энергоносители. Иначе говоря, секреция инсулина пропорциональна калорийности потребляемой пищи. Окисление основных энергоносителей в цикле лимонной кислоты, усиленном анаплеротическими реакциями, может быстро привести к изменению отношений АТФ/АДФ и НАДН/НАД+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторых вестников сигнала (возможно - Са2+, цАМФ, диацилглицерол, инозитол-3-фосфат), которые включают процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

Механизмы активации экзоцитоза остаются неясными. Ряд экспериментальных данных указывает на участие Са2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (КаМПК), а также полифункциональной КаМПК II, которая найдена в островках крысы и активируется глюкозой.

Глюкокиназа - основной элемент глюкозосенсорного механизма -клеток - имеется также и в -клетках, а гликолиз ускоряется пропорционально внеклеточной концентрации глюкозы и в тех, и в других клетках. Между тем секреция гормона (инсулина и глюкагона соответственно) стимулируется глюкозой в -клетках и подавляется в -клетках. Возможно, это связано с тем, что в -клетках, в отличие от -клеток, очень высокая активность пируваткарбоксилазы (анаплеротический фермент), сравнимая с активностью в клетках, для которых характерен глюконеогенез (печень, почки). При этом наблюдается пропорциональность между увеличением концентрации цитрата и малата в клетках и секрецией инсулина. Можно думать, что какие-то метаболиты этих путей или связанная с ними активация пируват-малатного челночного механизма участвуют в сопряжении стимула с секрецией инсулина.

Популяция -клеток в островках неоднородна. В частности есть клетки с различной чувствительностью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного механизма: при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.

Нарушения секреции инсулина - одна из причин развития инсулиннезависимого сахарного диабета.

studfiles.net

Как происходит синтез инсулина в организме

Биологические ритмы секреции инсулина

О циркадных ритмах секреции инсулина позволяет судить использование “Биостатора” и инсулинового клэмпа. При использовании “Биостатора” подающего в вену больных диабетом с абсолютной недостаточностью, инсулин в соответствии с уровнем глюкозы в крови, обнаружено повышение глюкозы ранним утром (феномен рассвета). Для позднего послеполуденного времени (приблизительно между 15 и 2 часами) характерен снижение уровня глюкозы.

Использование инсулинового клэмп-метода, предусматривающего введение глюкозы по потребности, исходит из того, что скорость введения глюкозы отражает чувствительность к инсулину. Самая низкая скорость отмечалась в 8 часов 31 мин, а самая высокая в 19 часов 4 минуты. авторы заключают, что чувствительность к инсулину снижается ночью, повышается днем. Исследователи утверждают, что циркадный ритм секреции инсулина не связан с уровнем глюкозы и инсулина в крови, клиренсом инсулина, физическими нагрузками, приемом пищи и сном. Показана отрицательная корреляция между колебаниями скорости введения глюкозы и колебаниями продукции глюкозы печенью, обусловленной изменением уровня СЖК и кортизола.

Фенотипическим признаком функции является колебательный тип секреции В-клеток. У здоровых лиц он наблюдается только натощак и полностью прекращается уже при повышении концентрации глюкозы до 6 ммоль/л. Базальная секреция инсулина у человека колеблется с периодичностью от 8 до 14 минут, с амплитудой колебаний 1,6 mед/мл, при средних значениях 4,6 mед/мл. пульсовая секреция четко коррелирует с колебаниями уровней С-пептида, глюкагона и секретина.

Первая, ранняя фаза длится около 10 минут, характеризуется пиковым выбросом около 5-7% внутриостровкового содержания инсулина, связана с пулом немедленного реагирования. Его обеспечивают гранулы, прилегающие к мембране В-клетки. Во вторую фазу секреция инсулина происходит постепенно, составляет 93-95% запасов инсулина. Для его выделения необходима АТФ-зависимая мобилизация инсулинсодержащих гранул, перемещающихся постепенно в первый пул с последующим экзоцитозом. В норме в результате первой фазы высвобождается 50-100 секреторных гранул инсулина, а в результате второй фазы β-клетка высвобождает около 40 гранул в минуту. На пике ранней инсулиновой секреции β -клетка высвобождает гранулы с интервалом в 3 секунды, в медленную фазу секреции этот период удлиняется до 10 секунд. Таким образом первая фаза секреции способствует быстрому насыщению клетки субстратами.

Ранний пик секреции инсулина играет огромную роль в обеспечении нормального метаболизма глюкозы, хотя составляет всего 10% от всего секретируемого за сутки инсулина. Это способствует быстрому поступлению веществ в клетки. У больных ИНСД и их родственников 1 степени родства, а также у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе были зафиксированы нарушения ранней фазы и пульсирующего характера секреции. Это нарушение секреции инсулина принято считать метаболическим маркером развития заболевания. Исчезновение раннего пика может быть зафиксировано в доклиническом периоде у лиц из группы высокого риска. Люди с ожирением возвращаются к колебательному типу секреции инсулина после потери массы тела.

Этапы синтеза инсулина

Первичная структура молекулы инсулина была расшифрована Ф. Стэнглером в 1954 году. Инсулин стал первым белком с известной аминокислотной последовательностью. Инсулин – низкомолекулярный полипептид (м.в.в. = 5800 kd), состоящий из двух цепей с разным количеством аминокислотных остатков (цепь α - 21 и цепь β - 30). Полипептидные цепи соединены между собой двумя дисульфидными связями.

Различные виды инсулина отличаются не только аминокислотным составом, но и α-спиралью, которая обусловливает вторичную структуру гормона. Более сложной является третичная структура, которая образует участки, ответственные за биологическую активность и антигенные свойства гормона. Внутреннее строение молекулы инсулина важно для взаимодействия с его рецептором и проявления биологического действия. Исследованиями с помощью рентгеновских лучей установлено, что гексамерная единица кристаллического цинк-инсулина состоит из трех димеров. Димеры инсулина связаны в кристаллы водородными мостиками между В24 и В26 пептидных групп.

Ген инсулина был выделен и изучен одним из первых. Он расположен на коротком плече 11 хромосомы. Генная сеть, регулирующая продукцию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой, включает следующие процессы: 1) транспорт глюкозы в клетку; 2) метаболизм глюкозы; 3) процессы секреции инсулина; 4) путь сигнальной трансдукции от рецептора инсулина. Она содержит 27 генов, 74 белка и 27 метаболитов. Продукция инсулина под действием глюкозы регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой РНК и повышением трансляции инсулиновой и-РНК.

Образование островков в поджелудочной железе крысы происходит на 10-й день онтогенеза, а на 11-й день в них уже определяется инсулин, уровень которого остается сравнительно стабильным в период с 12-го по 14-й день беременности, а затем (14- 20-й день) количество инсулина резко увеличивается. На 11-й день развития выявляется также глюкагон, и его уровень в несколько десятков раз превышает уровень инсулина. Из мезенхимальной ткани был выделен фактор, который стимулирует ДНК, РНК и синтез белка в панкреатическом эпителии эмбриона и осуществляет контроль над пролиферацией и дифференцировкой панкреатического эпителия в ацинозную ткань и B-клетки.

Биосинтез инсулина в β -клетках происходит из высокомолекулярных предшественников. Долгое время считалось, что они метаболически нейтральны. Теперь, показано, что каждый из продуктов синтеза инсулина обладает самостоятельной биологической активностью.

Сначала в эндоплазмтическом ретикулуме В-клетки синтезируется препроинсулин, имеющий в своем составе 110 аминокислотных последовательностей. Он способствует трансформации стволовых аценоинсулярных клеток в В-клетки. После отщепления т.н. сигнального полипептида, состоящего их 24 аминокислот, превращается в проинсулин. На превращение препроинсулина в проинсулин потребуется около 10-15 минут. Сигнальный полипептид, называемый еще N - концевая последовательность, направляет регенерацию В-клеток.

Проинсулин, состоящий в свою очередь, из 86 аминокислотных остатков, в аппарате Гольджи преобразуется путем отщепления С-пептида, содержащего 31 аминокислоту. Этот процесс занимает около 20-40 минут и происходит в малых (ранних) секреторных гранулах, под влиянием превращающих энзимов и с обязательной затратой энергии. Отщепление С-пептида от проинсулина происходит с помощью кальций-зависимых эндопротеаз РС2 (отщепляет С-пептид от А-цепи) и РС3 (отщепляет С-пептид от В-цепи) После этого образуются кристаллы активного инсулина, имеющего в своем составе 51 аминокислотный остаток, на что уходит 2-4 часа. И, наконец, образуются секреторные гранулы, содержащие “зрелый” инсулин, С-пептид, проинсулин (1-2%), кальций, цинк и амилин. Этот процесс длится 1-2 дня.

Скорость метаболизма проинсулина значительно ниже, чем инсулина. Кроме того, проинсулин имеет низкую аффинность к инсулиновому рецептору (5%). Секреция проинсулина влияет на скорость размножения В-клеток.

Проинсулин может попадать в кровоток, минуя секреторные гранулы. Эта нерегулируемая секреция проинсулина в норме не превышает 3-5%, но при сахарном диабете 2 типа в крови натощак определяется до 50% проинсулина. Таким образом, незрелые гранулы, содержащие проинсулин, прорываются в интерстициальное пространство. Полагаем, что это связано с цитолизом инсулоцитов и попаданием содержимого цитоплазмы в кровь.

В ряде клинических исследований была предпринята попытка использовать проинсулин в качестве потенциально длительно действующего инсулина. Однако, эти исследования были прекращены, поскольку в группе лиц, получавших проинсулин, было выявлено незначительное повышение уровня сердечной смертности.

Значение С-пептида уникально в отношении предотвращения развития осложнений сахарного диабета. В последние годы показано, что применение С-пептида вместе с инсулином для лечения больных, страдающих инсулинозависимым диабетом, приводит к стабилизации сосудистых осложнений диабета и отдаляет появление новых проявлений ангиопатии. Так, малые дозы биосинтетического С-пептида при его инфузии улучшали микроциркуляцию в мышцах, улучшали функцию почек. И, наоборот, в отсутствие С-пептида даже при нормогликемии, поддерживаемой инсулинотерапией, развивались нефропатия и микроангиопатии, свойственные диабету.

В течение последних лет внимание диабетологов привлечено к работам, в которых отмечены изменения в морфологии бета-клеток, включая фиброз островков и накопление в них амилоида. Относительно недавно обнаружено, что амилоид состоит из специфического белка амилина, структуру которого составляют 37 аминокислот. Амилин влияет на подавление постпрандиальной секреции глюкагона и продукцию глюкозы печенью; регуляцию опорожнения желудка, секрецию кишечных гормонов, ограничение уровня прандиальной гликемии. В исследованиях in vitro показано, что амилин уменьшает захват глюкозы и подавляет секрецию инсулина изолированными бета-клетками. Выдвинута гипотеза, что в связи с первичным дефектом на уровне бета-клеток при ИНСД, характеризующимся нарушением превращения проинсулина в инсулин, амилин (участник этого процесса в норме) откладывается в бета-клетках и снижает в дальнейшем секрецию инсулина. [Аметов и др. 2005].

Готовый к использованию инсулин вместе проинсулином и интермедиатными формами I и II (около 6% ), С-пептидом (94%), и ионами цинка хранится в гранулах и выводится путем экзоцитоза под влиянием разных сигналов. Инсулин, С-пептид и проинсулин различаются биологической активностью и длительностью существования. Так, период полураспада инсулина составляет 3-10 мин, С- пептида – около 30 мин, проинсулина – около 20-23 мин. По мере созревания гранул уменьшается количество проинсулина и увеличивается количество инсулина, при взаимодействии которого с ионами цинка образуются кристаллы. Они локализуются в центре гранулы и обусловливают повышенную электронную плотность при морфологических исследованиях поджелудочной железы. С-пептид располагается по периферии гранулы. В-клетки поджелудочной железы у человека содержат более десяти тысяч секреторных гранул. Одна гранула содержит около 300 000 молекул инсулина.

moidiabet.ru

Инсулин химический синтез - Справочник химика 21

    Полный химический синтез инсулина был осуществлен в ряде лабораторий, причем наиболее трудной частью этого синтеза оказалось образование дисульфидных мостиков в требуемых местах молекулы. Для решения этой задачи были предприняты попытки подражательного характера, в которых образование поперечных мостиков производилось не в инсулине, а в проинсулине (рис. 11-9). Необходимость в синтетическом инсулине обусловлена не только тем, что его получение из животных не может удовлетворить огромной потребности людей в этом гормоне, но также и тем, что химический синтез позволяет получать инсулин с любой первичной структурой, и в частности со структурой, отличной от структуры инсулина, выделяемого из животных, что может оказаться крайне важным и полезным для определенных групп больных диабетом. [c.505]     Химический синтез полипептидов и белков имеет большое теоретическое и практическое применение. Пептидные модели широко используются для изучения белок-белковых и белково-нуклеиновых взаимодействий. Некоторые гормоны являются пептидами и необходимы в больших количествах для медицинских целей. Некоторые из них, а именно инсулин и вазопрессин, были описаны в 2.1. Огромный интерес к синтетическим пептидам возник, когда открыли большую группу пептидов мозга. Первыми были открыты метионин-энкефалин Tyi—Gly Gly ihe—Met и лейцин-энкефалин Tyi—Gly Gly he—Leu. Эти два пептида связываются с теми же мозговыми рецепторами, что и опиаты, например морфин. Таким образом, их можно использовать вместо морфина в качестве анальгетика. Основное достоинство этих пептидов заключается в том, что опасность привыкания к ним существенно ниже, чем к морфину. [c.283]

    Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков (лат. insula—островок), был первым белком, первичная структура которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером (см. главу 1). В чистом виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Строение инсулина и его предшественника проинсулина приведено в главе 1 (см. рис. 1.14). В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В—пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин. [c.268]

    Существенным подтверждением полипептидной теории строения белка является возможность синтеза чисто химическими методами полипептидов и белков с уже известным строением инсулина-51 аминокислотный остаток, лизоцима-129 аминокислотных остатков, рибонуклеазы -124 аминокислотных остатка . Синтезированные белки обладали аналогичными природным белкам физико-химическими свойствами и биологической активностью. [c.51]

    Инсулин играет основную роль в лечении диабета — болезни, по распространенности занимающей третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Получение этого гормона генно-инженерным способом представлялось весьма перспективным и было выполнено в начале 80-х гг. XX столетия. В качестве компетентной клетки использовали Е. соИ, гены обеих цепей молекулы человеческого инсулина были получены методом химического синтеза. Эти гены присоединяли к З -концу гена, кодирующего белок р-галакто-зидазу, и вводили в векторную плазмиду Трансформированные клетки Е. соИ [c.501]

    Структура белка инсулина, а также некоторых природных полипептидов (с более низким молекулярным весом) однозначно установлена химическим синтезом этих соединений. Во всех случаях аминокислоты связывались друг с другом пептидными связями [c.50]

    Несколько лет назад произошло событие мировой важности был осуществлен полный химический синтез молекулы белка инсулина. [c.96]

    Группами американских (Р. Меррифилд), западногерманских (Г. Цан) и китайских химиков одновременно завершен полный синтез инсулина — первый химический синтез белка. [c.615]

    Пептиды имеют очень большое биомедицинское значение особенно велика их роль в эндокринологии. Пептидами являются многие важнейшие гормоны человека. Их часто назначают больным для коррекции соответствующей недостаточности. Самый известный пример—введение инсулина больным сахарным диабетом. Пептидами являются также различные антибиотики (валиномицин, грамицидин А) и некоторые противоопухолевые препараты (например, блеомицин). Разработанные в последние годы методы быстрого химического синтеза пептидов позволили наладить производство пептидных гормонов в значительных количествах это разрешило многие проблемы, поскольку обычно гормоны присутствуют в организме животных в очень малых концентрациях и их трудно выделить в количествах, достаточных для терапевтических целей. По той же технологии осуществляется синтез и других пептидов, которые ввиду их малого содержания тоже трудно выделять из природных источников в частности, это относится к вирусным пептидам, используемым в качестве вакцин. [c.33]

    Первичная структура белков формируется в результате соединения Ь-а-аминокислот пептидными связями. Об этом свидетельствует множество различных данных, однако наиболее убедительным доказательством стал химический синтез инсулина и рибонуклеазы, осуществленный путем последовательного соединения аминокислот пептидными связями. [c.43]

    Успехи в изучении и синтезе белков. Уже первое ознакомление с белками дает некоторое представление о чрезвычайно сложном строении их молекул. На современном этапе развития химической науки еще очень трудно выявить структуры молекул белков. Первый белок, у которого в 1954 г. удалось расшифровать первичную структуру, был инсулин (регулирует содержание сахара в крови). Для этого потребовалось почти 10 лет. Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепочек. Одна из них содержит 21, а другая—30 аминокислотных остатков, В настоящее время осуществлен синтез инсулина. Для получения одной из полипептидных цепочек потребовалось провести 89 реакций, а для получения другой —138. В живых организмах синтез белков происходит очень быстро (иногда почти мгновенно), поэтому ученые настойчиво изучают его механизм. [c.21]

    Неотъемлемой частью учебника являются задачи и упражнения. Они необходимы не только для проверки приобретенных знаний, но главным образом для их активного применения—выбора рационального метода синтеза, установления строения. Многие фактические данные, которые в других учебниках даются в основном тексте, приведены здесь в задачах. Большинство задач основано на реальных исследованиях. Показательна в этом отношении последняя задача в гл. 37, в которой на основании известных химических и спектральных данных предлагается установить структуру инсулина. [c.5]

    Классический синтез пептидов включает большое число экспериментальных операций, при этом обязательными являются операции по выделению и очистке продукта на каждой стадии, что сопряжено с потерями. Поэтому неудивительно, что при завершении синтеза исследователь получает лишь миллиграммы конечного продукта. Например, з ходе трехлетней работы по синтезу инсулина осуществлено 223 химических реакций, и при этом выход его составил 0,02—0,07 %  [c.360]

    Разнообразные гены были химически синтезированы, введены в клоны и использованы для направленного синтеза белков с помощью рекомбинантной ДНК. Например, инсулин — это белок, применяемый при лечении диабета. Ген, синтезирующий инсулин человека, получен химиками в 1978 г. Он был введен в плазмиду и внедрен в обычную бактерию Е. соИ. Еще один пример — гормон роста человека (соматотропин). Это белок, представляющий собой полипептид из 191 аминокислоты. Ген, кодирующий этот белок, был получен сращиванием одной из природных ДНК с химически синтезированной. В 1979 г. белок начал производиться в клетках Е. соИ. Он испытывается как возможное средство лечения карликовости и сходных заболеваний, вызываемых недостатком гормона роста. [c.119]

    При ведущей роли химиков установлено, что нуклеиновые кислоты и белки есть полимеры, длинные цепные молекулы которых состоят из сотен и тысяч маленьких звеньев определена структура нуклеиновых кислот, те шесть компонентов, из которых эти кислоты строятся (четыре азотистых основания аденин — А, гуанин — Г, цитозин — Ц, тимин — Т и две группы, склеивающие остов полимера, — сахарная и фосфатная) объяснена причина определенного порядка соединений этих групп азотистых оснований (аденина с тимином, гуанина с цитозином) возникновением особого типа химических связей — водородных осуществлен полный синтез молекулы белка первостепенной важности — инсулина. [c.94]

    Это утверждение уже устарело. В 1963 г. впервые был синтезирован природный белок — инсулин. Сейчас методы синтеза белков значительно усовершенствованы, и их синтез уже не является проблемой. Химики могут синтезировать и другие сложнейшие природные биополимеры — нуклеиновые кислоты. См. Шамин А. Н. Химический синтез белка (исторический очерк).— М. Наука, 1969, 115 с. [c.183]

    В период между 1944 н 1954 гг. развивались аналитические исследования по выделению, очистке и определению строения пептидов с высокой биологической активностью, а также методические разработки в области синтеза, например в 1950 г. был разработан метод смешанных ангидридов (Виланд, Буассона, Воган). Эти успехи сделали возможным химический синтез природных пептидов, обладающих биологической активностью. В 1953 г. дю Виньо удалось синтезировать первый пептидный гормон — окситоцин. Эта работа была удостоена Нобелевской премии за 1955 г. В следующие годы наступило бурное развитие синтетической пептидной химии, было предложено несколько новых защитных групп, эффективные методы кои-деисаш1и и иовые методические варианты, такие, как разработаниь й Меррифилдом в 1962 г. пептидный синтез иа полимерных носителях. Химический синтез инсулина и рибонуклеазы ознаменовал переход к белковому синтезу. [c.100]

    Инсулин был пераым белком, у которого была расшифрована полная первичная структура. Инсулин — также первый белок, полученный с помощью химического синтеза. В ходе получения инсулина были синтезированы раздельно две его цепи, а затем проведено замыкание дисульфидных мостиков (см. с, 158). [c.248]

    Однозначное доказательство первичной структуры инсулина, предложенной Сенгером, может быть получено лишь в том случае, когда дисульфидные мостики замыкаются однозначным образом в процессе химического синтеза и дисульфидный обмен исключен. После предварительной работы, проведенной Зервасом и Фотаки, а также Хиски с сотр., это удалось в [c.267]

    Химия распозгагает мегадами синтеза пептидной связи, т. е. линейной сшивки аминокислот (см. [20]). Эти методы, не имеющие ничего общего со способом синтеза белка в живой клетке (см. ниже гл. 9), обычно применяются для получения полиаминокислот — гомополимеров аминокислот, сходных с белками. Однако если первичная структура белка известна, то осуществим его химический синтез in vitro. Так были синтезированы белковые гормоны кортикотропин и инсулин. Меррифилд автоматизировал метод синтеза и впервые получил настоящий искусственный белок, обладающий ферментативной функцией,— рибонуклеазу [21]. [c.78]

    Синтез. Осуществление белкового синтеза химическим путем привлекало внимание многих исследователей. Метод твердофазного синтеза, разработанный Б. Меррифилдом, дал возможность получать достаточно большие полипептиды. Таким же способом был получен гормон инсулин, а его уже можно отнести к классу белков. В случае инсулина более трудной задачей было соединение двух полипептидных цепей в активную макромолекулу. К. Диксон и А. Уардлоу справились с этой задачей и положили основу химического синтеза белков. Однако несмотря на разработку автоматических синтезаторов, метод химического синтеза белков не получил щирокого распространения из-за наличия большого числа технических ограничений. В природе небольшие полипептиды синтезируются с помощью соответствующих ферментов, основная же масса белков образуется посредством матричного синтеза. [c.40]

    Хотя химический синтез инсулина человека был осуществлен, он не мог служить основой для промышленного производства гормона из-за его малой экономичности. В настоящее время инсулин человека получают в практических целях дъумя способами. [c.248]

    Традиционный подход к направленному синтезу пептидов включает в себя реакцию двух аминокислот в растворе, причем реагирующие амино- и карбоксильные группы этих аминокислот активированы, а нереагирующие группы блокированы или защищены. Такая процедура действительно была проделана прн химическом синтезе инсулина. Это был научный подвиг, который потребовал двух лет работы и проведения 221 индивидуальной стадии синтеза. In vitro наилучший получаемый выход на каждой отдельной стадии — 80% после 25 реакций это дает выход, равный приблизительно 5% от исходных веществ. Отсюда ясны ограничения этого метода. [c.375]

    Первый химический синтез гена, осзтцествленный примерно 20 лет назад, потребовал многих человеко-лет работы. С той поры в этой области достигнуты замечательные успехи, и сейчас синтез гена того же размера один исследователь может выполнить всего за две недели. В промышленных лабораториях осушествлено несколько синтезов генов инсулина, а в Англии был проведен замечательный синтез гена интерферона. Оба этих белка перспективны при использовании в медидине. Их выгодно производить и с коммерческой точки зрения. Недавно выполнен синтез гена для фермента рибонуклеазы, позволяющий проводить в дальнейшем изменения в гене и тем самым открывающий возможность изменять физические и химические свойства белка желаемым образом. [c.172]

    Одна из вал нейших задач, стоящих перед исследователями, работающими в области химии белков, — выяснение последовательности расположения аминокислотных остатков в белковой молекуле. Это очень сложная, кропотливая, но вместе с тем очень важная работа, так как она дает возможность вплотную подойти к вопросу о химическом синтезе белковой молекулы из составляющих ее аминокислот. Эта задача была впервые решена Сэнджером в 1956 г., когда он полностью раскрыл последовательность расположения аминокислот во всей молекуле белка инсулина—гормона поджелудочной железы. В процессе этого исследования Сэнджер разработал ряд новых методических приемов определения последовательности аминокислот в [c.209]

    Однако все это совсем не означает, что условия осуществления и механизмы химических и физических про-цессо В, протекающих в неорганической природе и в живой клетке на молекулярном уровне, одни и те же. Химизм биологических организмов по сравнению с неживыми системами имеет свою специфику. Аппарат живой клетки несравнимо совершеннее неживой системы, его возможности синтезировать необходимые биологические вещества превосходят в огромной степени средства, находящиеся ныне в распоряжении химика-синтетнка. Известно, что в ходе осуществления важнейшего достижения биохимии — химического синтеза инсулина — гормона, управляющего углеводным обменом организма, пришлось осуществить 228 этапов, затратить десятки тысяч человеко-часов. В живой же клетке, как подсчитано, синтез молекулы белка осуществляется за две-три секунды. Нельзя не согласиться с высказыванием академика [c.95]

    Химический синтез полипептидов сопряжен с большими трудностями, поскольку благодаря строению аминокислот они могут соединяться между собой в любой последовательности, образуя смесь пептидов, а не пепь полипептида, т. е. белок. Пока еще только в лабораторных условиях удалось осуществить синтез нонапептида, бра-дикинина, инсулина. Синтезирован также полипептид, содержащий 124 аминокислотных остатка. [c.14]

    Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей Хпервая цепь состоит из 21 аминокислотного остатка и вторая — из 30 остатков), соединенных дисульфидными связями, В 1963—1964 годах удалось осуществить полный химический синтез инсулина, используя для этого методы классического пептидного синтеза — последовательное соединение между собой отдельных аминокислот, В последние годы этот синтез был значительно улучшен на основе полуавтоматических методов, и в ближайшее время в ряде стран планируется промышленный выпуск синтетического инсулина. [c.95]

    Таким образом впервые удалось осуществить химический синтез белка природного строения. Тем самым структура инсулина, предложенная Сенджером, получила полное и окончательное подтверждение. [c.169]

    В настоящее время разработаны методики химического синтеза многих непептидных и низкомолекулярных пептидных гормонов. Полипептидные и белковые гормоны выделяют путем экстракции из эндокринных желез крупного рогатого скота. Разработана методика получения некоторых гормонов (в том числе инсулина и гормона роста), основанная на принципах генной инженерии. Для этого ген, ответственный за синтез того или иного гормона, включают в геном бактерий, которые после этого приобретают способность синтезировать данный гормон. Так как бактерии активно размножаются, за короткое время оказывается возможным наработать довольно значительные количества нужного гормона (подробнее о методах генной инженерии см. главу 19). [c.309]

    Инсулин—белок, вырабатываемый в Р-клетках поджелудочной железы. Его строение детально изучено. Инсулин был первым белком, у которого Ф. Сангером (см. с. 61) была выяснена первичная структура. Он же явился первым белком, полученным путем химического синтеза. [c.450]

    Последние достижения в химическом синтезе заданных последовательностей ДНК расширили масштаб и возможности метода рекомбинантных ДНК. Можно синтезировать de novo гены с практически любой нуклеотидной последовательностью и вставить их в вектор для введения в Е. oli. Прекрасным примером такого подхода служит синтез гена соматостатина - 14-членного пептида (рис. 31.27), который обнаруживается в экстрактах гипоталамуса. Соматостатин подавляет секрецию гормона роста, инсулина и глюкагона. Молекулу ДНК, кодирующую этот пептид, синтезировали путем соединения восьми о лигонуклеотидных блоков. Этот ген соединили с геном (3-галактози- [c.213]

    Основываясь на принципах формульного схематизма, позволяющего проектировать синтез сколь угодно сложных органических соединений, н на закономерностях, устанавливающих зависимость реакционных свойств вещества от химического строения его молекул, структурные теории смогли обеспечить выдающиеся достижения в препаративном синтезе самых различных органических веществ вплоть до таких сложных, как витамины и гормоны, антибиотики и даже белки (инсулин). Мо они оказались не в состоянии указать пути осуществления процессов ароматизации парафинов или производства этилена, ацетилена и других олефиновых, ацети-лсмювых, диеновых углеводородов в широких промышленных масштабах. [c.101]

    Последовательность расположения аминокислотных остатков в полипептидной цепи создает первичную структуру белка она установлена в настоящее время для ряда природных белков. Осуществлен и синтез ряда белков, например инсулина (51 аминокислота), рибонуклеазы (124 аминокислотных остатка). Синтезы подобного рода требуют последовательного осуществления сотен химических операций. Большую помощь оказывает при этом метод твердофазного синтеза, предложенный Мэрифильдом в 1963 г. полипептидная цепь постепенно наращивается на полимерном носителе (полисти-рольной смоле) и лишь после завершения синтеза снимается е носителя. [c.635]

    Познание химического сгрое-ния белков позволило решить вопрос о их синтезе. В этом отношении также достигнуты большие успехи. В настоящее время используют разработанный в начале 60-х годов твердофазный синтез. При этом первая аминокислота закрепляется на полимерном носителе (специальной полнстирольной смоле) и к ней последовательно подшиваются все новые и новые аминокислоты. По окончании синтеза готовая полипептидная цепь снимается с носителя. Таким методом были синтезированы инсулин, рибонуклеаза, а за ними и многие другие белки. Для синтеза рибонуклеазы необходимо было осуществить более десяти тысяч отдельных операций. В настоящее время разработаны автоматы, осуществляющие все необходимые операции по заданной программе. [c.336]

    Хим. синтез широко применяют для получения пептидов, в т. ч. биологически активных гормонов и их разнообразных аналогов, используемых для изучения взаимосвязи структуры и биол. функции, а также пептидов, несущих антигенные детерминанты разл. Б. и применяемьк для приготовления соответствующих вакцин. Первые хим. синтезы Б. в 60-е гг. (инсулина овцы и рибонуклеазы 5), осуществленные в р-ре с помощью тех же методов, к-рые используют при синтезе пептидов, были связаны с чрезвычайно большими сложностями. В каждом случае требовалось провести сотни хим. р-ций и окончательный выход Б. был очень низок (менее 0,1%), в результате чего полученные препараты не удалось очистить. Позже были синтезированы нек-рые химически чистые Б., в частности инсулин человека (П. Зибер и др.) и нейротоксин II из ядра среднеазиатской кобры (В. Т. Иванов). Однако до снх пор хим. синтез Б. представляет весьма сложную проблему и имеет скорее теоретич., чем практич. значение. Более перспективны методы генетической инженерии, к-рые позволяют наладить пром. получение практически важных Б, и пептидов. [c.253]

    Несмотря на большое число исследований, чисто химический аспект действия инсулина остается неясным - . Обычно считается, что гормон действует на плазматические мембраны всех тканей, вызывая заметные изменения проницаемости, что поиводит к возрастанию поглощения глюкозы, различных ионов и других веществ. Такого рода изменения проницаемости могут обусловить сильное влияние инсулина на важнейшие процессы биосинтеза имеет место, в частности, повышение синтеза гликогена, липидов и белков. В то же время процессы катаболизма подавляются и активность катаболических ферментов, например глюкозо-6-фосфатазы, снижается. Ключом к пониманию действия инсулина может явиться выяснение вопроса о природе его вторичного посредника , аналогичного по своему действию сАМР. Высказывались предположения, что вторичным посредником для инсулина является сАМР, однако более вероятно, что эту роль выполняет какой-то ион, возможно К+ . [c.505]

    В заключение следует упомянуть, что для исследования взаимосвязи между структурой и биологическим действием было проведено значительное число синтезов цепей инсулина с различными последовательностями. После комбинирования таких аналогов с природными или синтетическими цепями определялся спектр их биологического действия. Так как природный инсулин относительно легко доступен, структурные изменения в молекуле могут быть проведены с помощью семисинтетических операций, причем такой частичный синтез возможен как исключительно химическим путем, так и с применением ферментативных методов. Подробности приведены в рекомендуемых обзорах. Поскольку инсулин, будучи макромолекулой, действует иммуногенно, для терапевтических целей очень важно, чтобы иммунный ответ в организме больных диабетом оставался на возможно низком уровне. Как правило, у большинства больных это так. В особых случаях применяют инсулин с иJмeнeнными антигенными свойствами (имеется в виду инсулин из других видов и модифицированный инсулин с уменьшенными антигенными свойствами). [c.269]

    Развитие биологической химии привело к созданию новых отраслей науки, методологически и методически тесно связанных с биохимией. Так, быстрыми темпами развивается молекулярная биология, генная и клеточная инженерия. В настоящее время достижимыми представляются задачи по синтезу генетического материала и встраиванию его в наследственный аппарат клетки. С помощью микробов возможен синтез белков и регуляторов, характерных для человека, таких, как инсулин или интерферон. Фундаментальная информация о химической природе компонентов биологической системы обеспечивает направленное биомедицинское влияние на несколько уровней системы 1) принципиально важным явилось создание веществ, пагубно действующих на патогенные микробы, способные развиваться в организме человека. Получение антибиотиков, выяснение механизмов их действия, разработка методов их синтеза и модификации позволило побороть многие болезни, в том числе и инфекционного характера. Наиболее ярким примером может служить создание целой серии антибиотиков пенициллинового ряда. Пенициллин и его аналоги, встраиваясь в стенку бактерий, предотвращают их рост и иочти не влияют на клетки организма человека. Многие антибиотики ингибирующе действуют на процесс биосинтеза белка в бактери- [c.198]

    Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в 3-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический сгштез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка он лишен биологической, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсулина считается фракция микросом 3-клеток панкреатических островков превращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее существенная часть синтеза) происходит при перемещен проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление с С-конца полипептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пепти-да). Длина и первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина. Установлено, что исходным предшественником инсулина является препроинсулин, содержащий, помимо проинсулина, его так называемую лидерную, или сигнальную, последовательность на N-конце, состоящую из 23 остатков аминокислот при образовании молекулы проинсулина этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокислоты с N- и С-конца пептида С—соответственно дипептиды Apr—Apr и Лиз— —Apr (см. рис. 1.14). Однако природа ферментов и тонкие механизмы этого важного биологического процесса—образование активной молекулы инсулина окончательно не выяснены. [c.268]

    Химическая природа. Инсулин является белком (молекулярный вес 6000) Это первый белковый гормон, химическая природа которого расшифрована. Молекула инсулина построена из 2 полипептидных цепей — мономеров, из которых цепь А содержит 21 аминонислотный остаток, а цепь Б—30 аминокислотных остатков. Полипептидные цепи связаны между собой дисульфидными мостиками за счет сульфгид-рильных групп молекул цистеина. Расположение аминокислот в полипептидных цепях А и Б полностью расшифровано Сэнджером, а в 1963 г. другими авторами осуществлен синтез инсулина. [c.95]

chem21.info


Смотрите также