/ Материалы по эндокринке  / Иммунологический сахарный диабет. Иммунопатогенез сахарного диабета 1 типа


Иммунологический сахарный диабет

Этот файл взят из коллекции Medinfo

http://www.doktor.ru/medinfo

http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected]

or [email protected]

or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишем рефераты на заказ - e-mail: [email protected]

В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских

рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.

Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!

Сибирский государственный медицинский университет

Кафедра иммунологии и аллергологии

Иммунологический сахарный диабет

Савюк В. Я.

Лечебно-профилактический факультет, IV курс, 1312 группа

В работе изложены современные взгляды на этиологию и патогенез

сахарного диабета I типа. Приведены доказательства аутоиммунной

концепции этой патологии. Отражена связь заболевания с определ "енными

генотипами, вирусной инфекцией. Рассмотрена терапия иммуноактивными

препаратами. Затронуты вопросы аллергии и резистентности к инсулину.

Эпидемиологические исследования, провед "енные в России и различных

зарубежных странах, показывают, что заболеваемость сахарным диабетом

составляет от 1 до 3 . Несмотря на успехи, достигнутые в области

диабетологии, вопросы этиологии и патогенеза сахарного диабета

требуют дальнейшего изучения.

Классификация

Ниже приведены некоторые моменты из классификации сахарного диабета

и родственных категорий нарушения толерантности к глюкозе, имеющие

отношение к иммунопатологии (ВОЗ, 1987 г.).

А. Клинические классы

I. Сахарный диабет

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

III. Другие типы диабета, связанные с определ "енными состояниями и

синдромами

1) заболевания поджелудочной железы

2) болезни гормональной этиологии

3) состояния, вызванные лекарственными средствами или

воздействием химических веществ

4) аномалиями инсулина и его рецепторов

5) определ "енными генетическими синдромами

6) смешанными состояниями

IV. Нарушенная толерантность к глюкозе

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

V. Сахарный диабет беременных

Б. Классы статистического риска.

Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе

а) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время

беременности, но у которых толерантность к глюкозе

нормализовалась после родов

б) больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к

глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела

в) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в

период острого метаболического стресса ( травмы

и т.д.)

Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе:

лица с антителами к клеткам островков Лангерганса

монозиготные близнецы больных диабетом I типа

сибсы больных диабетом I типа, особенно с идентичными HLA

гаплотипами и их потомки

Лица с повышенным риском развития ИНСД:

а) монозиготные близнецы больных сахарным диабетом I типа

б) лица 1-й степени родства с больными ИНЗД (сибсы, родители,

потомки)

в) матери, родившие детей с массой тела более 4,5 кг

г) ожиревшие больные

д) представители рас и этнических групп с высокой

распростран "енностью сахарного диабета

Подтипы ИЗСД:

[Ia]

--- при этой форме ведущими патогенетическими факторами может быть

генетически детерминированный диатез против аутоиммунитета

островковых клеток,

[Ib]

--- повреждение островковых клеток вирусной инфекцией или другим

агентом в отсутствии аутоиммунитета к островковым клеткам,

[Ic]

--- комбинация обоих названных патогенетических механизмов.

Этиология и патогенез сахарного диабета в

иммуногенетическом аспекте

Генетика сахарного диабета

Выявлена несомненная связь между генами гистосовместимости HLA (human

leucosyte antigen), локализованными на коротком плече 6-й хромосомы,

и ИЗСД. Прич "ем показано, что наличие одних гаплотипов способствует

развитию сахарного диабета I типа (HLA-B8), наличие других ---

препятствует. Более выражена связь с DR-сублокусом. У 95 больных

сахарным диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4 (относительно

40 в контрольной группе). Редко встречается диабет у

DR2-положительных лиц. Такое позднее осложнение диабета, как

ретинопатия, чаще развивается у B8- и B15-положительных больных.

Самый высокий титр антител к инсулину выявляется при B15-генотипе,

предотвращает их накопление --- B7.

Полагают, что система HLA является генетической детерминантой,

определяющей чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам,

или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.

Возможно появление функциональной аномалии одного из генов,

ответственных за иммунологический ответ (ген Ir), вследствие чего он

способствует образованию патологических (так называемых

фасилитантных) антител; последние не только не содействуют удалению

инфекционных (или токсических, в том числе и аутотоксических)

агентов, а, наоборот, благоприятствуют их внедрению. Допускается, что

молекулы HLA сами становятся своеобразными рецепторами

некоторых вирусов. Преобладание определ "енных гаплотипов HLA найдено

при некоторых аутоиммунных заболеваниях, нередко сочетающихся с

сахарным диабетом. Следовательно, можно полагать, что при ИЗСД

наследуется либо предрасположенность к аутоиммунному поражению

инсулярного аппарата pancreas, либо повышенная чувствительность

beta -клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный

иммунитет.

Таким образом, выявление и изучение принадлежности людей к

антигенно-тканевой группе HLA (в частности, B8) представляет большой

интерес ввиду возможности индивидуальных или семейных прогнозирований

ряда заболеваний, в данном случае сахарного диабета,

дифференциального диагноза в сложных клинических случаях, а также

организации и проведения активных профилактических мероприятий.

Аутоиммунные аспекты ИЗСД

ИЗСД --- результат длительного деструктивного процесса в

инсулинпродуцирующих beta -клетках поджелудочной железы,

заканчивающийся гибелью последних. При достижении критического уровня

beta -клеток, когда их оста "ется не более 10 , появляются

клинические симптомы диабета.

Прогрессирование болезни и е "е регресс определяются балансом между

продолжающимся повреждением инсулинпродуцирующих клеток и их

способностью восстанавливаться. Механизм повреждения связан с

иммунологическими нарушениями в организме больного.

Так, у больных сахарным диабетом обнаружена патология как клеточного,

так и гуморального иммунитета. У трети больных сахарным

диабетом выявлена клеточная антипанкреатическая

гиперсенсибилизация. Нарушена фагоцитарная функция лимфоцитов, у

свежевыявленных больных ИЗСД снижено число Т-супрессоров и

Т-хелперов, повышено по сравнению со здоровыми отношение числа

Т-хелперов к Т-супрессорам. У больных с впервые диагностированным

сахарным диабетом активирована клеточная иммунная реакция, что

проявляется значительным повышением процента активированных

Т-лимфоцитов. Такого же рода результаты получены в экспериментах на

мышах с аллоксановым диабетом.

Кроме того, у подобных больных обнаружено статистически достоверное

повышение концентрации gamma -интерферона в сыворотке по сравнению

с контрольной группой. Интерферон синтезируется активированными

Т-лимфоцитами и косвенно свидетельствует в пользу аутоиммунной

природы заболевания.

К доказательствам иммунных нарушений при сахарном диабете относится

также инфильтрация островков поджелудочной железы лимфоцитами,

гистиоцитами и по -ли -мор -фно-ядер -ны -ми лейкоцитами,

обнаруженная при патологоанатомическом исследовании у большинства

больных ИЗСД, умерших вскоре после установления диагноза.

Лимфоцитарная инфильтрация островков поджелудочной железы (инсулит)

является морфологическим субстратом поражения инсулинпродуцирующего

аппарата pancreas. В пораж "енных панкреатических островках происходит

прогрессирующее разрушение beta -клеток, и их последующий фиброз и

атрофия, образование псевдоатрофических островков без

beta -клеток.

Инсулиты чаще повреждают лишь отдельные островки и имеют преходящий

характер. Их находят в поджелудочных железах умерших в течение 2 мес

от начала сахарного диабета и редко обнаруживают при

длительности заболевания более года.

С помощью моноклональных антисывороток удалось доказать, что

инфильтрирующие клетки представляют собой в основном супрессорные

цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры и Т-киллеры. При

этом 90 аутореактивных Т-лимфоцитов представлены активированными

формами.

Лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают преимущественно в тех

островках, которые содержат beta -клетки и никогда не наблюдают в

островках, состоящих, например, из РР-клеток, что является

доказательством целенаправленной иммунной реакции против антигенов

инсулинпродуцирующих клеток.

Наиболее убедительные доказательства компонентов

аутоиммунитет/аутоагрессия у больных ИЗСД представлены в работах,

демонстрирующих наличие антител к антигенам островковых клеток

поджелудочной железы. Антитела к островковым клеткам обнаруживают у

85--90 вновь выявленных больных ИЗСД (при 0,5 у остального

населения), если с момента обнаружения диабета прошло не более

недели. Через 4 недели число пациентов с этими антителами

уменьшается до 50 . У больных с давностью сахарного диабета около

года антитела к beta -клеткам выявляются лишь в 10--20 случаев.

У больных сахарным диабетом II типа антитела к островковым клеткам

выявляются лишь в 5--6 случаев. Примечателен тот факт, что

большинство из этих больных в последующем нуждаются в лечении

инсулином.

Изучение специфичности антител к островковым клеткам позволило

разделить их наследующие разновидности:

begin enumerate

Антитела, взаимодействующие с компонентами цитоплазмы всех клеток

островков.

АТ64-К, взаимодействующие с нормальным белком островков с

молекулярной массой 64 килодальтон, имеющимся только в плазматической

мембране beta -клеток. АТ64-К образуется прежде других.

Антитела, взаимодействующие с инсулином, в том числе они есть

практически у всех больных, получающих инъекции инсулина, у многих

больных они присутствуют ещ "е до начала лечения. Эта группа антител

обычно представлена IgG, реже встречаются IgM-варианты, ещ "е реже IgE

--- обычно его находят в сыворотке больных, с проявлениями общих и

местных аллергических реакций. У больных сахарным диабетом,

получающих инсулин, лечебный эффект последнего постепенно снижается в

результате образования антиинсулиновых антител, особенно при

продолжительной инсулинотерапии или при необходимости употребления

массивных суточных доз гормона. Молекулы инсулина не являются

носителями индивидуально-специфических структурных конфигураций,

поэтому алло- и аутосенсибилизация организма представляет единое

понятие.

Существует точка зрения, что у лиц, имеющих в крови все три формы

антител, быстрее развивается полный инсулиновый дефицит, отсутствует

возможность даже преходящей ремиссии.

При начальных стадиях развития ИЗСД часто обнаруживаются комплексы

антиген-антитело. Иммунные комплексы имеют прямую корреляцию с

титром антител к островкам поджелудочной железы. При избытке антител

названные комплексы проявляют антителозависимую клеточную

цитотоксичность, что приводит к повреждению beta -клеток. Комплексы

антиген-антитело ухудшают функцию Т-супрессоров, так как вызывают

рефрактерность Т-супрессоров к стимуляции.

По данным некоторых авторов, у всех наблюдавшихся ими на протяжении

нескольких лет больных, не получавших инсулина, были различной

выраженности гипогликемические состояния, обнаруживались

антиинсулиновые антитела, гиперинсулинизм, снижение толерантности к

глюкозе и диффузная гипертрофия островков Лангерганса.

Гиперинсулинизм, который находится в основе гипогликемических

состояний, объясняется авторами гиперпродукцией эндогенного

инсулина, стимулированной периферической его недостаточностью, так

как он блокирован антителами; периодическое высвобождение инсулина из

комплекса антиген-антитело, происходящее в результате определ "енных

причин, созда "ет состояние гипогликемии. Появляется парадоксальное

снижение толерантности к глюкозе, развитие которого зависит от

циркулирующего на периферии неактивного инсулина. Эти изменения

приобретают иногда характер истинного сахарного диабета.

Роль патологии иммунитета у больных сахарным диабетом I типа

подтверждает наличие у ряда больных аутоиммунной

полиэндокринопатии. У ближайших родственников больных ИЗСД

аутоиммунные поражения встречаются чаще, чем у остальной группы

населения. Нередко наблюдается ассоциация диабета с такими тяж "елыми

аутоиммунными заболеваниями, как диффузно-токсический зоб,

гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, идиопатический гипокортицизм,

идиопатический гипопаратиреоз, синдром Шмидта. Антитела в сыворотке

крови, направленные против щитовидной железы, обнаруживаются в 2--4

раза чаще у детей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, чем

у остальных детей. При этом в подавляющем большинстве случаев

повышение количества противоорганных антител наблюдается у лиц

женского пола с инсулинзависимым ювенильным сахарным диабетом.

Получены обнад "еживающие результаты лечения ИЗСД циклоспорином,

достоверно увеличивающим число ремиссий.

Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета

В последние годы большое внимание уделяется роли вирусной инфекции в

этиологии сахарного диабета у детей. Впервые предположения о роли

вирусов в возникновении сахарного диабета высказывалось в 1964 году

когда были описаны случаи возникновения диабета у четыр "ех детей после

перенесенного эпидемического паротита спустя соответственно 1, 3, 8

и 9 мес с момента появления у них паротита. В 1971 году появилось

сообщение о сахарном диабете у страдающих врожд "енной корью детей в

возрасте после первого года жизни. Эти данные показывают, что

возможен какой-то латентный период, который был необходим для

развития аутоиммунной ответной реакции. Затем выявили связь сахарного

диабета также с вирусом энцефаломиокардита,

цитомегаловирусом.

У больных сахарным диабетом изучали активность естественных киллеров,

Т-кил -ле -ров, специфических антиостровковых киллеров.

Антиостровковые киллерные клетки органоспецифичны, лизируют

островковые клетки поджелудочной железы и составляют основу

клеточного аутоиммунитета при ИЗСД.

Активность естественных киллеров при сахарном диабете I типа снижена.

У этих же больных значительно повышена активность антиостровковых

киллерных клеток, т.е. ослаблена противовирусная защита и повышена

способность к разрушению beta -клеток поджелудочной железы.

Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета можно представить

следующим образом. Инфекционные агенты повреждают

beta -клетки поджелудочной железы у лиц, имеющих генетически

обусловленную ослабленность противовирусной защиты, связанную с

наличием определ "енного генотипа. В ответ на вирусное повреждение

развивается аутоиммунная реакция против поврежд "енных клеток, что

усиливает деструкцию инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Повреждение Т-супрессоров способствует расширению

специфической восприимчивости клона Т-клеток. Аутоиммунный процесс

генерализуется, продуцируются различные типы антител к различным

островковым клеткам.

Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета:

[I стадия --- ]

наличие генетической предрасположенности

[II стадия --- ]

повреждающее действие различных факторов внешней среды

на beta -клетки

[III стадия --- ]

активный аутоиммунный процесс ,

характеризующийся образованием антител к островковым клеткам и

инсулину, деструкцией beta -клеток активированными Т-клетками

[IV стадия --- ]

прогрессирующее снижение первой фазы секреции

инсулина, индуцированной глюкозой, что постепенно приводит к

развитию явного сахарного диабета

[V стадия --- ]

разгар сахарного диабета с частично сохран "енной инсулин-продуцирующей

функцией pancreas

[VI стадия --- ]

полная деструкция beta -клеток.

Обычно от начала инфицирования до появления первых симптомов

сахарного диабета проходит от 2 нед до полугода, иногда больше, что

связано с разной степенью сопротивляемости организма инфекции и

активностью репаративных процессов. В результате определения уровня

инсулинсвязывающих антител в сыворотке крови 10 детей, больных

сахарным диабетом, было обнаружено, что концентрация

антипанкреатических антител значительно увеличилась после

перенесенных детьми вирусных и вирусно-бактериальных инфекций, а

также после лечения поливакциной. При повреждении более 90

beta -клеток поджелудочной железы появляются признаки нарушения

углеводного обмена --- клинические симптомы болезни.

Учитывая двойственность иммунопатогенеза сахарного диабета I типа

(ИЗСД) --- <вирусный > вариант и генетически детерминированный

иммунологи выделяют два типа диабета: тип А (антитела определяются

только временно, возможно вследствие вирусной инфекции) и тип В

(длительно персистирующие антитела в сочетании с HLA-B8)

Клинические и иммунологические параметры ИЗСД типа А ИЗСД типа В endhead

Этиология Вирус Органоспецифическое аутоиммунное

заболевание

Зависимость от инсулина + +

Пол Оба пола с одинаковой частотой Чаще женский

Возраст До 30 лет Разный

Другие аутоиммунные расстройства --- Надпочечники,

желудок, щитовидная железа (в 40 )

Титр антител 1:40 1:320

Период выявления антител В период вирусной

инфекции За несколько месяце или лет до появления клинической

картины

Иммунологическая коррекция сахарного диабета

Направления коррекции иммунологических нарушений при сахарном диабете

полностью не отработаны. В некоторых работах описаны случаи улучшения

состояния больных и лабораторных данных при терапии циклофосфамидом

(циклофосфан, алкилирующий цитостатик) и антитимоцитарной сывороткой.

Отч "етливо прослежено благоприятное течение сахарного диабета при

лечении Gramixon. Во многих исследованиях применялся циклоспорин А

(мощная иммунодепрессивная активность, подавляет дифференцировку и

пролиферацию Т-клеток), непосредственно после установления диагноза,

это приводило к нормализации углеводного обмена в 50 случаев без

введения инсулина, но после отмена препарата состояние быстро

ухудшалось. Контроль за этой группой больных показал, что спустя 3

мес возможны спонтанные ремиссии в 24,1 случаев, а частичные

ремиссии наблюдаются в 46 (до 65 ), относительно 22,8 в группе

лиц, получавших плацебо.

Другие иммунологические проблемы сахарного диабета

Аллергия к инсулину. Встречаются такие трагические

ситуации, когда у больных сахарным диабетом, которым жизненно

необходимо проводить инъекции инсулина, развивается аллергия к этому

препарату. Аллергия может проявляться в виде общих и местных реакций

как немедленного типа, так и замедленного. Гиперчувствительность

немедленного типа возникает не ранее, чем через 2 недели после начала

терапии инсулином. Нередко сначала наблюдаются местные

аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых могут развиться реакции

немедленного типа, а также возможен переход к общим реакциям. Однако,

такая последовательность не является обязательной. Очень часто

клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на

продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях

нарастают симптомы резистентности к препарату (6--30 ).Лечение

подобных явлений заключается в назначении антигистаминных средств,

замене препарата инсулина более очищенным вариантом, десенсибилизация

начиная с 1/100 ЕД.

Резистентность к инсулину. Поджелудочная железа

здорового человека вырабатывает в сутки около 30--50 ЕД эндогенного

инсулина. В начальный период болезни потребность в инсулине может

составлять 7--20 ЕД. Однако , иногда нормализацию гликемии у больных

<со стажем > уда "ется получить лишь при назначении до 200 ЕД

экзогенного инсулина в сутки. В таких случаях говорят об истинной

резистентности к инсулину. Об относительной резистентности говорят,

когда потребность колеблется в пределах 40--200 ЕД. В литературе

описаны случаи, когда суточная потребность возрастала до 10.000 ЕД.

За развитие резистентности отвечают циркулирующие антитела к

инсулину, представленные обычно IgG. Для определения количества этих

антител используют метод радиоиммуноэлектрофореза. Иммунологическая

коррекция при данном процессе преследует цель стабилизировать дозу

инсулина и включает в себя назначение кортикостероидов (с уч "етом их

побочных действий при СД, 2 недели по 50 мг ежедневно),

иммуносупрессоров. Профилактика развития резистентности заключается в

избегании перерывов в введении инсулина, которые могут привести к

стимуляции антителообразования (бустер-эффект).

Клиническая иммунология и аллергология. В 3 томах. Под ред.

Л. Йегера. М.: Медицина, 1990.

Казанский медицинский журнал, 1981, No 5. М.И. Балаболкин,

Л.И. Гаврилюк Этиология и патогенез сахарного диабета.

Касаткина. Сахарный диабет у детей. М.: Медицина.

studfiles.net

Иммунологические аспекты сахарного диабета | mgzt.ru

Иммуноэндокринология является сравнительно новой отраслью знаний, возникшей на границе эндокринологии и иммунологии. Предметом изучения иммуноэндокринологии являются:1. Эндокринная регуляция иммуногенеза, механизмы развития осложнений как результата эндокринной патологии, имеющих иммунологическую природу.2. Использование иммунологических методов диагностики эндокринных заболеваний.3. Возможности лечения эндокринных заболеваний различными иммунотропными средствами с целью достижения иммунокоррекции.ВведениеВ настоящее время накоплена масса доказательств взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем. На клетках иммунной системы существуют рецепторы к таким гормонам, как глюкокортикоиды, инсулин, СТГ, тестостерон, эстрадиол, бета-адренергические агенты, ацетилхолин, эндорфины и энкефалины. Принято считать, что глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены, прогестерон подавляют иммунные реакции, а гормон роста, Т3, Т4, инсулин их стимулируют. В то же время в последние годы было показано, что направленность действия на иммунные реакции глюко-кортикостероидов (ГКС) может зависеть от концентрации последних: высокие концентрации оказывают иммунодепрессивное действие, а низкие - иммуностимулирующие.Известно также, что многие иммунные реакции находятся под контролем гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. При этом показано увеличение синтеза ГКС под действием ИЛ-1. В то же время ГКС тормозят иммунный ответ, воздействуя, в частности, на продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2 иммунокомпетентны-ми клетками.Сейчас очевидно, что такие эндокринные заболевания, как идиопатическая болезнь Аддисона, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), тиреоидит, диффузно-токсический зоб (ДТЗ), мультиэндокринная недостаточность (МЭН 1, МЭН 2) имеют аутоиммунный генез. Хотя первичная терапия этих нарушений заключается в замещении гормональной недостаточности в результате деструкции эндокринных органов, в настоящее время ведутся исследования по изучению генеза аутоиммунного процесса. Речь идет как о физиологической роли аутоантител, так и о механизмах аутоагрессии иммунной системы, приводящей к формированию аутоиммунных заболеваний. Есть надежда, что благодаря этому лечение будет развиваться по пути устранения самого аутоиммунного процесса с целью предупреждения дальнейшего разрушения эндокринной железы и сохранения ее нормальной функции.Эндокринные заболевания стали прекрасной моделью для изучения патогенеза аутоиммунных заболеваний. В настоящее время выделяют преимущественно два возможных механизма развития аутоиммунного процесса. Первый заключается в экспрессии антигенов HLA 2-го класса на поверхности поврежденных клеток. Есть сообщение, что аутоиммунный процесс начинается с воспалительного процесса, возможно инфекционной природы, в эндокринном органе. Клетки, ответственные за воспаление в железе, продуцируют у-интерферон и другие цитокины, которые способствуют экспрессии HLA 2-го класса молекул на мембранах эндокринных клеток. После экспрессии молекул МНС 2-го класса эндокринная клетка может функционировать как антиген, представляющая клетка собственных клеточных протеинов, которые распознаются аутореактивными Т- и В-клетками. Это приводит к ферментной и оксидантной деструкции эндокринных клеток, что ведетк дальнейшему высвобождению клеточных протеинов и их процессингу антигенпредставляющими клетками, а значит, к сохранению аутоиммунного процесса.Другим потенциально важным механизмом развития аутоиммунного процесса является феномен антигенной мимикрии. Влияние иммунных механизмов на эндокринную систему осуществляется следующим образом.1. Иммунные реакции с гормонами, как ксеногенными, которые используются для  заместительной гормональной терапии (инсулин), так и аутологичными, которые могут вызватьаллергические симптомы и/или привести к гормонорезистентности.2. Выработка антител к рецепторам гормонов на клетках эндокринных органов (ТТГ-рецепторы на тироцитах) или периферической крови (рецепторы для инсулина).3. Иммуноагрессия против эндокринного органа, что приводит, как правило, к соответствующим функциональным   сдвигам.   Возможна также стимуляция как результат нарушения иммунорегуляции. (ДТЗ-гипертиреоз, вызванный аутоантителами к ТТГ-рецепторам).Интерпретация указанных ситуаций приобретает новое звучание после открытия идиотипических и антиидиотипических видов антител. Синтез антител к гормону (АТ1), например к инсулину, или антител, направленных против функционально значимых структур, приводит к накоплению идиотипических антител со специфичностью к данному гормону. Антиидиотип-АТ, то есть антитела против идиотипов антител (АТ2) имитируют функцию самого гормона, тем самым выполняют миссию гормоноподобных структур. С этим функциональным (но не химическим) сходством нередко связаны соответствующие функции. ATI peaгируют с гормоном и тем самым подавляют его активность. АТ2, напротив, сохраняют и поддерживают эффект гормона, например с ТТГ-подобной активностью. Антитела, направленные против функционально важных структур, обладают главным образом блокирующим эффектом.ИммуногенезК настоящему времени полностью доказана не только генетическая, но и патофизиологическая гетерогенность сахарного диабета. В иммунологическом аспекте привлекает внимание прежде всего ИЗСД. Сахарный диабет возникает в результате аутоиммунной деструкции бета-клеток, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Такие больные составляют 5-10% всех больных сахарным диабетом.Иммунопатогенез ИЗСД, несмотря на достижения в области его изучения и колоссальные усилия специалистов различных отраслей медицины, по-прежнему остается не до конца ясным. Однако роль иммунной системы в деструкции бета-клеток сомнений не вызывает. В качестве первого доказательства аутоиммунного генеза заболевания можно указать на факты из «доинсулиновой эры». Так, у молодых людей, умерших от диабета, довольно часто (до 2/3 случаев) выявляли инфильтрацию лимфоцитами островков Лангерганса (так называемый инсулит). Относительно новые исследования показали, что речь идет преимущественно об активированных СО8+-клетках.Следующим доказательством служит относительно частая комбинация диабета с другими заболеваниями, аутоиммунный генез которых подтвержден или предполагается (пернициозная анемия, миастения Грэвис, витилиго, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб, идиопатическая форма болезни Аддисона, полиэндокринопатии).Кроме того, у больных ИЗСД, начиная со стадии латентно протекающего инсулита, а также в течение первых месяцев от манифестации заболевания, в крови обнаруживается вначале высокий, а затем постепенно снижающийся титр антител к различным компонентам островковых клеток. Антитела островков выявляются не только у больных ИЗСД, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы НLА. Доказано, что большинство этих антител обладают комплементзависимой цитотоксичностью, в связи с чем, вероятно, может вносить определенный вклад в деструкцию бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время известны антитела к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies), аутоантитела к инсулину и проинсулину (IAA-insulin autoantibodies) и антитела к глутаматде-карбоксилазе (GAD-glutamicacid decarboxilase autoantibodies). Указанные антитела относятся к иммуноглобулинам класса IgD. При диабете 1-го типа антитела класса IgM и IgD не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. Особого внимания заслуживают антитела к глутаматдекарбок-силазе, так как именно они, в отличие от IСА и IAA, ассоциировались непосредственно с риском развития ИЗСД и сравнительно редко определялись у лиц с другими аутоиммунными заболеваниями. Глутаматдекарбоксилаза - это фермент, катализирующий превращение глутамата в гамма-аминокапроновую кислоту (ГАМК). Данный факт подтверждается тем, что антитела к указанному антигену перекрестно реагировали с ГАМК-ергическими структурами ЦНС больных с редким неврологическим заболеванием. Таким образом, выделяют две изоформы у человека. Панкреатические островки экспрессируют GAD-65 с молекулярной массой 65 000 Мr. Синтез этого фермента кодируется геном, расположенным на 10-й хромосоме (островковая форма GAD). Мозговая форма GAD-67 экспрессируется ГАМК-ергическими клетками ЦНС, имеет молекулярную массу 67 000 Mr и кодируется геном, расположенным на 2-й хромосоме. Характерно, что 65% последовательных аминокислотных остатков молекул обеих изоформ GAD-65 и GAD-67 абсолютно идентичны. Следовательно, антитела, направленные против одной из изоформ, перекрестнореагируют с другой изоформой, что неоднократно подтверждалось в исследованиях in vivo и in vitro. Диагностическая ценность антител к GAD-65 как маркеров повышенного риска развития ИЗСД особенно возрастает, если учесть факт экспрессии данного антигена, прежде всего бета-клетками поджелудочной железы человека.Таким образом, выявление антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы не только подтверждает иммунный генез заболевания, но и является диагностически важным иммунологическим маркером ИЗСД.Нарушения клеточно-опосредованного иммунитета также позволяют отнести ИЗСД к аутоиммунным заболеваниям. Наблюдающиеся изменения соотношения между СD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами в сторону первых свидетельствуют об активности иммунного ответа и, возможно, о подавлении супрессивных механизмов. Значительно меняется функциональное состояние фагоцитарной функции нейтрофилов и макрофагов в сторону ее снижения. Этим объясняется атипичность течения всех инфекций у больных сахарным диабетом, особенно пневмоний, тяжесть которых часто обусловлена появлением антител к легочной ткани (т.е. аутоиммунным компонентом инфекции).Однако одним из наиболее ярких подтверждений участия иммунной системы в развитии ИЗСД является высокая ассоциация этого заболевания с определенными генами системы MHC(MajorHistocompatibility Complex- главного комплекса тканевой совместимости), представленного у человека системой НLА (Нuman Leucocyte Antigen).Гены МНС играют чрезвычайно важную роль в иммунном ответе. Прежде всего они кодируют специфические клеточные белки, представляющие любые антигены клеткам иммунной системы. Именно образующийся комплекс, состоящий из МНС-белка и антигена, представленный на клеточной мембране, и является основным триггерным фактором, который приводит к запуску каскада последовательных реакций, обеспечивающих адекватный иммунный ответ в подавляющем большинстве иммунологических реакций.Главный комплекс гистосовместимости у человека располагается на коротком плече 6-й хромосомы. В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в цикле иммунных реакций гены МНС разделены на два класса. Гены 1-го класса, включающего локусы А, В, С, кодируют белки, представленные на всех ядросодержащих клетках организма и являющиеся классическими трансплантационными антигенами. Гены 2-го класса и их локусы DR, DQ и DP ответственны за синтез белков, которые в нормальных условиях представлены лишь на иммунокомпетентных клетках.Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLAрасположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез 2-го и 4-го компонентов комплемента, а также пропердина.Однако, несмотря на полиморфизм генов этой системы, удалось выявить определенную закономерность наследования некоторых генов HLA у больных ИЗСД. Данное обстоятельство позволило рассматривать определенные HLA-антигены как специфические иммуногенетические маркеры ИЗСД.Первые исследования позволили ассоциировать ИЗСД с гаплотипами HLA B8 и В15. Возможность развития ИЗСД в 2,5-3 раза выше у лиц с В8 (одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз) по сравнению с лицами, не имеющими указанных антигенов. Однако последующее изучение особенностей наследования генов HLA показало значительную ассоциацию этого типа сахарного диабета с генами, имеющими отношение к D- и DR-локусам. Так, у больных с ИЗСД с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA-антигены Dw3, Dw4, DRw3, DRw4. Присутствие гаплотипов Dw3 и DRw3 увеличивало относительный риск заболеваемости сахарным диабетом в3,7 раза, Dw4/DRw4 - в4,9 раза, a Dw3/ DRw3 - в 9,4 раза.В последние годы предрасположенность к развитию ИЗСД в большей степени связывают с локусом DQ, аллели которого наследуются сцепленно с аллелями DR, часто встречающимися при сахарном диабете 1 -го типа. Так, наиболее частыми считаются ассоциации HLA DR3, DQw2 и HLA DR4, DQw8.Результаты исследования позволили выявить генетическую гетерогенность сахарного диабета и маркер ИЗСД. Однако вопрос о генетическом маркере нельзя считать полностью решенным, поскольку он должен выявляться у 90-100% пациентов, предрасположенных к диабету, и отсутствовать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетогенных» HLA-фенотипов заключаются в том, что наряду с HLA-антигенами локусов В и D, часто встречающимися при диабете 1 -го типа, обнаружены HLA-антигены, обладающие протекторным действием, препятствующим возникновению диабета. Протекторными HLA-антигенами являются А3, В7, Dw2, DRw2.Все вышеуказанное создает большие трудности в прогнозировании относительного риска развития сахарного диабета при различных вариантах HLA-фенотипа, включая его как «диабетогенные», так и протекторные варианты локусов HLA-антигенов.В настоящее время накоплено множество фактических данных, позволяющих в общих чертах предположить механизм разрушения беталеток. Однако окончательного ответа на вопрос, почему и как начинается аутоиммунная атака на инсулинпродуцирующие клетки, нет. Существующие гипотетические модели иммунопатогенеза ИЗСД, несмотря на некоторые различия, на самом деле не противоречат друг другу, а скорее, по-разному расставляют акценты значимости описываемых процессов. Позицией, с которой согласны все без исключения исследователи, является генетическая предрасположенность к развитию именно сахарного диабета 1-го типа, подтверждающаяся определенным генотипом HLA.Следующим этапом иммунопатогенеза, который также не вызывает споров, служит момент презентации макрофагами антигенов CD4+ Т-лимфоцитам - с последующим запуском каскада типичных иммунных реакций.Существуют различные взгляды на природу антигена, являющегося триггерным фактором аутоиммунитета. Большинство авторов отдают предпочтение экзогенным факторам внешней среды (вирусы, белок говяжьего альбумина, химические агенты), попадающим в кровь и становящимся мишенью для клеток иммунной системы.Особого внимания заслуживает именно вирусная инфекция. В настоящее время считается, что у животных развитию сахарного диабета способствуют вирус энцелофаломиокардита, Коксаки, менговирус 2-готипа, реовирус 1 -го и 2-го типов, вирус краснухи. У человека в патогенезе ИЗСД определенная роль отводится вирусу Коксаки ВЗ, В4, реовирусу 3-готипа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и врожденной краснухе.Роль вирусной инфекции в патогенезе диабета, вероятно, сводится с одной стороны, к прямому токсическому эффекту на мембрану бета-клеток, приводя к ее деструкции или изменению антигенных свойств мембраны, таким образом включая механизмы, осуществляющие аутоиммунные реакции и вызывая повреждение бета-клеток и инсулиновую недостаточность. С другой стороны, ряд вирусов обладает эффектом антигенной мимикрии. Так, например, было обнаружено, что антигенные детерминанты GAD-65, GAD-67 и фрагмента P2C чрезвычайно распространенного вируса Коксаки В4 имеют высокую степень сходства. Следовательно, антитела, направленные против этого вируса, перекрестно реагируют с указанными детерминантами на бета-клетках.Другие исследователи высказываются в пользу антигена, исходящего первоначально из самой бета-клетки. Таким антигеном могут быть так называемые медленные вирусы, многие годы живущие в бета-клетках поджелудочной железы, или ее обычные цитоплазматические белки, эксперссирующиеся на мембране в комплексе с МНС-белками класса 2. Экспрессия HLA-антигенов класса 2 неиммунными клетками превращает последние в анти-генпрезентирующие и подвергает серьезной угрозе их существование. Причина аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 соматическими клетками до конца не ясна. Однако показано, что при длительной экспозиции in vitro бета-клеток с гамма-интерфероном такая экспрессия возможна. Применение йода в местах его эндемии сопровождается аналогичной экспрессией МНС-белков класса 2 на тиреоцитах, что приводит к увеличению числа больных аутоиммунным тиреоидитом в этих областях. Данный факт доказывает также роль факторов внешней среды в возникновении аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на бета-клетках.Рассмотрим вариант проникновения чужеродного антигена извне. Как указывалось выше, этот антиген захватывается макрофагами, подвергается обработке и презентируется на поверхности макрофага в комплексе с МНС-белками класса 2. Не исключено, что при наличии у больных ИЗСД определенных HLA-белков прочность связывания последних с чужеродным антигеном выше, а следовательно, увеличены время экспозиции антигена и вероятность его распознавания Т-хелпером.Презентированный чужеродный антиген распознается Т-хелперами, имеющими специфический рецептор для одномоментного распознавания данного антигена и собственного комплекса HLA. Контакт рецептора Т-хел-пера с макрофагом приводит к их обоюдной стимуляции, результатом которой является продукция ими различных цитокинов. Так, активированный макрофаг продуцирует ИЛ-1 и TNF, аТ-хелперы - гамма-интерферон, ИЛ-2 и другие лимфокины, запускающие синтез высокоспецифических антител В-лимфоцитами к островковым бета-клеткам поджелудочной железы.Как и любые соматические, бета-клетки обычно экспрессируют на своей мембране МНС-антигена класса 1. Вероятность того, что схожий с чужеродным собственный антиген будет презентирован на ее поверхности с комплексом МНС класса 1, очень высока. В таком случае он будет распознаваться цитотокси-ческими Т-лимфоцитами, уже сенсибилизированными к нему предыдущим контактом данного клона иммунных клеток со схожим чужеродным экзогенным антигеном. Следствием указанного контакта цитотоксического Т-лимфоцита с бета-клеткой будут его адгезия на мембране этой клетки и постепенный лизис последней. После гибели бета-клетки сам цитотоксический лимфоцит остается невредимым и повторяет 4-5 раз описанный процесс.Выше указывалось, что экспозиция in vitro бета-клеток с гамма-интерфероном приводит к аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на ее мембране, превращая данную соматическую клетку в антигенпрезентирующую. В условиях инсулита, когда панкреатические островки «нафаршированы» различными иммунокомпетентными клетками, находящимися в активированном состоянии, содержание гамма-интерферона в них очень высокое. Этого может быть вполне достаточно для экспрессии бета-клетками МНС-белков класса 2 и презентации все большего количества различных антигенов клетками иммунной системы. Кроме того, образующиеся мембранные дефекты на фоне лизинга бета-клеток служат «воротами», через которые в экстрацеллюлярное пространство устремляется большее количество различных клеточных белков, неизвестных иммунной системе. В частности, помимо обычных для бета-клеток белков, под воздействием ИЛ-1 усиливается синтез тех протеинов, которые в обычных условиях не продуцируются этими клетками. ИЛ-1, действуя на клеточное ядро, вызывает мощную дерепрессию многих генов. Только у грызунов под действием ИЛ-1 в бета-клетках дерепрессируется по меньшей мере более 46 генов, что сопровождается соответствующим синтезом и презентацией многих белков, неизвестных иммунной системе. К ним относятся различные белки теплового шока, протоонкогены и др. Это, в свою очередь, приводит к новому витку иммунной атаки и последующей гибели новых  бета-клеток.В последние годы большое внимание в плане развития ИЗСД отводится ИЛ-1. Прежде всего, показано, что данный цитокин влияет на секрецию инсулина бета-клеткам и. Так, длительное воздействие ИЛ-1 на бета-клетки приводит к ингибированию секреции гормона посредством блокирования путей окисления глюкозы и, следовательно, к нарушению толерантности к глюкозе. Кроме того, ИЛ-1 оказывает мощное цитотоксическое действие на бета-клетки путем образования свободных радикалов. Учитывая доказанную in vitro повышенную чувствительность этих клеток (по сравнению с остальными клетками панкреатических островков) к действию свободных радикалов, самого этого фактора уже может быть достаточно для гибели бета-клеток. Кроме того, и это очень важно, под воздействием свободных радикалов многие нативные белки бета-клеток денатурируются, что однозначно придает им новые антигенные свойства и усиливает иммунную атаку. Исследования «in vitro» показали, что чувствительность бета-клеток к цитотоксическому действию ИЛ-1 прямо зависитотэнергетических процессов в этих клетках, синтеза ДНК и метаболической активности клеток. Одним словом, «отдыхающая» бета-клетка к действию данного цитокина более устойчива, чем активная. Вероятно, этим можно объяснить положительный эффект от инсу-линотерапии у пациентов на стадии латентно протекающего инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных с впервые выявленным ИЗСД.В процессе деструкции бета-клеток не последнюю роль играют также NK-клетки, которые привлекаются в зону инсулита и оказывают выраженное цитотоксическое действие. Скопление в панкреатических островках плазматических клеток способствует продукции большого количества разнообразных аутоантител, многие из которых обладают комплементзависимой цитотоксичностью и, кроме маркерной роли, вероятно, вносят свой вклад в деструкцию бета-клеток.Следует также отметить одну особенность бета-клеток, которая, без сомнения, имеет не последнее значение в описываемых процессах. Будучи оченьвысокоспециализированной, бета-клетка обладает крайне низкой регенераторной способностью. Не так давно был обнаружен ген регенерации бета-клеток (reg gene). Этот ген кодирует белок, молекула которого состоит из 165 аминокислотных остатков. В оптимальных условиях существования бета-клеток данный белок способствует их регенерации в течение 15-30 суток. Очевидно, что в условиях инсулита, когда большая часть бета-клеток разрушена, а оставшаяся функционирует в напряженном режиме, сроки регенерации неопределенно возрастают.Таким образом, в зависимости от инициирующего фактора и начальных механизмов развития диабета выделают следующие иммунологические варианты ИЗСД (по L.Goger): тип IA и тип IB.Тип IA связывают с дефектом противовирусного иммунитета, поэтому называют вирусиндуцированным. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов. Одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. У этих больных выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.Тип IB рассматривается как проявление аутосомного заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета с другими аутоиммунными эндокринными и неэндокринными заболеваниями. Циркулирующие антитела обнаруживаются до выявления клинического диабета и присутствуют в крови больных в течение почти всего периода болезни. Этот тип диабета сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.В последние годы показано наличие еще одной - медленно прогрессирующей формы сахарного диабета 1 -го типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1 -3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам, и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции.Суммируя вышеизложенное, в развитии ИЗСД выделяют 6 стадий (по G.Eisenbarch), медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:1) генетическая предрасположенность;2) триггерование, или инициация, иммунных процессов;3) стадия активных иммунологических процессов;4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы;5) клинически явный, или манифестный, диабет;6) полная деструкция бета-клеток.ИммунотерапияМногочисленные попытки лечения иммуно-супрессорами больных с впервые выявленным ИЗСД, к сожалению, не увенчались успехом минимум по двум причинам. Прежде всего, применяемые иммуносупрессивные средства неспецифичны, то есть подавляют иммунитет не избирательно, а вообще. Кроме того, применяемые иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, азатиоприн, глюкокортикоиды, обладают еще и другим спектром побочных действий. Так, циклоспорин А и В оказывают выраженное нефро- и гепатотоксическое действие, что делает их длительное применение при ИЗСД особенно проблематичным. Даже в случае гипотетического успеха на фоне применения этих неспецифичных иммуносупрессоров остается неразрешенной вторая, очень важная проблема - отсутствие необходимого количества функционирующих бета-клеток, продуцирующих достаточное количество инсулина.Применение циклоспорина А у лиц с впервые выявленным заболеванием увеличивало в2разачастоту клинических ремиссий по сравнению с таковой у больных, получающих только инсулинотерапию (соответственно 20 и 10%). Это значит, что у остальных больных (80%), несмотря на применение циклоспорина, клиническая ремиссия не наступала. Другие исследователи наблюдали более высокий процент ремиссии заболевания в течение 1-го года лечения. Однако, несмотря на различие в количестве больных, у которых была достигнута ремиссия на фоне применения циклоспорина по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших традиционную инсулинотерапию, существенных различий в уровне остаточной секреции инсулина не было.После отмены циклоспорина его эффект быстро исчезал. Таким образом, изложенные факты указывают на крайне незначительный эффект циклоспорина при лечении заболевания в самом начале процесса. Учитывая побочные эффекты данного иммуносупрессора, назначение его широкому кругу больных, а тем более детям на данном этапе терапевтических возможностей, кажется неоправданным. Кроме того, исходно нарушенная фагоцитарная функция нейтрофилов еще в большей мере угнетается, что приводит к обострениям хронических очагов инфекции, рецидивирующему фурункулезу и другим тяжелым осложнениям.В этой связи большой интерес представляют те фармацевтические средства, которые могли бы повысить регенераторную способность бета-клеток и если не восстановить погибшие, то хотя бы сохранить оставшиеся клетки. Такое направление лечения при ранних стадиях манифестного сахарного диабета или лучше - латентно протекающего инсулита, без сомнения, можно считать одним из самых перспективных.В настоящее время большинство исследователей склоняются к мысли о целесообразности применения инсулина на ранних стадиях инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных в самом дебюте заболевания.Выше учитывалось, что на фоне деструктивных процессов не разрушенные бета-клетки с целью обеспечения организма необходимым количеством инсулина функционируют в особо напряженном режиме. Это обстоятельство снижает резистентность клеток к действию разрушающих факторов. Таким образом, раннее применение инсулина может в некоторой степени замедлить или предотвратить дальнейшую гибель бета-клеток. Так, R.Robertson и D.Klein вводили инсулин лицам с нормальной толерантностью к глюкозе, но с высоким и нарастающим титром антител к GAD, ICA, IAA. Ни у одного из 5 наблюдаемых пациентов в течение 3 лет диабет не развивался. У 6 из 7 больных, отказавшихся от лечения, в течение ближайших 2,5 года манифестировал ИЗСД.Многие годы проводятся исследования применения никотинамида в лечении ранних стадий и дебюта ИЗСД. Учитывая разностороннее положительное воздействие данного средства на многие биохимические процессы, а также отсутствие явных побочных эффектов даже на фоне назначения очень высоких доз, применение его у больных и лиц, угрожаемых по развитию сахарного диабета, можно считать оправданным. Никотинамид повышает содержание NAD+ в бета-клетках, что усиливает энергетический потенциал, а следовательно, регенераторную способность клетки. Кроме того, никотинамид защищает бета-клетки от разрушающего действия свободных радикалов, которому они особенно подвержены. Никотинамид способствует сохранению структуры бета-клетки и ингибирует рост соединительной ткани - конечный результат любых аутоиммунных процессов.В последние годы появились доказательства эффективности применения в терапии ранних стадий заболевания ингибиторов перекисного окисления липидов, в частности альфа-токоферола. Выявлено положительное влияние этого антиоксиданта на состояние клеточной мембраны. Учитывая низкое содержание токоферола в бета-клетках и, возможно, вследствие этого особую подверженность данных клеток к разрушающему действию различных факторов, а также отсутствие явных побочных эффектов, назначение альфа-токоферола на ранних стадиях ИЗСД можно считать оправданным.Однако, несмотря на обнадеживающие данные, следует с сожалением заметить неоспоримый факт: в мировой медицинской литературе отсутствуют сообщения об излечении хотя бы одного больного с действительно подтвержденным диагнозом ИЗСД.Более перспективными следует считать вмешательства на самых ранних стадиях инсулина, используя высокоспецифические, безвредные иммуносупрессоры или иммуномо-дуляторы.Так, A.Poselt и соавторы вводили в тимус новорожденных крыс линии ВВ экстракты бета-клеток или сами бета-клетки, тем самым создавая у генетически предрасположенных к развитию ИЗСД животных толерантность к антигенам инсулинпродуцирующих клеток. Считается, что у человека с доказанной генетической предрасположенностью к ИЗСД аналогичную манипуляцию целесообразно производить сразу при рождении или в течение первых 2 лет жизни. Выявление большего количества антигенов, таких как GAD, позволит ограничиться иммунизацией лишь антигенами, а не бета-клетками вообще.В перспективе возможно применение высокоспецифичных моноклональных антител против клонов CD4+, распознающих антигены бета-клеток. Однако основная проблема состоит в том, что пока достоверно неизвестны истинные антигены бета-клеток, которые и являются мишенью для аутоиммунных реакций. Создание вакцин против аутореактивных клонов Т-клеток и иммунотоксинов к антигенам мембраны бета-клеток опять упирается в ту же проблему. Не исключено, что обнаружение RED-гена позволит в будущем разработать методику по восстановлению погибших бета-клеток.Уже сейчас существуют данные о высокой клинической эффективности иммуномодуля-тора с противовоспалительной активностью -полиоксидония при лечении поздних осложнений диабета. Это прежде всего касается такого грозного и инвалидизирующего осложнения, как синдром диабетической стопы, нередко приводящий к ампутациям нижних конечностей. Так, показано клинически значимое улучшение микроциркуляции вследствие снижения агрессивности иммунных комплексов и других аутоиммунных механизмов, поддерживающих хроническую ишемию сосудов нижних конечностей при синдроме диабетической стопы (кафедра клинической иммунологии и кафедра факультетской хирургии № 2 лечебного факультета МГМСУ). При этом в половине случаев удалось сохранить конечности и избежать оперативного вмешательства или значительно уменьшить объем операции.Наиболее частой причиной смерти больных диабетом остается тяжелая патология бронхолегочного аппарата, а наиболее частым осложнением - развитие хронического толерантного к стандартной терапии хронического обструктивного бронхита. При обострении хронического бронхита применялся полиоксидоний в виде ректальных суппозиториев. Важно подчеркнуть, что в результате присоединения к схеме лечения больных с обострением хронического бронхита на фоне сахарного диабета терапии полиоксидонием положительная клиническая динамика легочного процесса сопровождалась снижением базальной, постпрандиальной, среднесуточной гликемии и НbА1 c(во всех случаях р<0,01) до нормы. Отмечалась нормализация исходно измененных CD3+ (р<0,01), CD4+ (р<0,01) и СО20+-клеток (р<0,01), фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,01) и фагоцитарного числа (р<0,05), титра аутоантител к антигенам коллагена (р<0,05), эластина (р<0,05), легкого (р<0,05), сердца (р<0,05), гипофиза(р<0,01), поджелудочной (р<0,05)и щитовидной железы (р<0,05). Данная положительная клиническая и лабораторная динамика сохранялась не менее 6 месяцев. Подобная терапия оказалась практически столь же эффективной при обоих типах сахарного диабета.Весьма полезными при коррекции иммунологических нарушений у больных диабетом, осложненным фурункулезом, являются препараты на основе регуляторных пептидов, такие как имунофан, а также новый модулятор иммунитета - тимодепрессин. Последний препарат представляет собой дипептид с избирательной иммунодепрессивной активностью по отношению к аутоиммунным реакциям, лежащим в основе диабета, и умеренным стимулирующим действием в отношении фагоцитарной активности нейтрофилов. Этот препарат уже с успехом применялся при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, причем как при гипо- , так и при гипертиреоидных состояниях.Усилия специалистов всего мира в поисках новых звеньев патогенеза ИЗСД, а следовательно, в разработке высокоспецифичных методов лечения этого заболевания, привели к большим открытиям, сделанным в течение последних 10-15 лет. Дальнейшее продвижение вперед такими же темпами позволит разработать наиболее оптимальные способы лечения, а возможно и профилактики, не только ИЗСД, но и аутоиммунных заболеваний вообще.Татьяна ГРИШИНА,заведующая кафедрой клиническойиммунологии, профессор.Московский государственный медико-стоматологический университет.

www.mgzt.ru

Сахарный диабет I типа | Иммунинфо

       Заболевание развивается в результате аутоиммунной деструкции инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы. Основным повреждающим фактором выступают Т-цитотоксические лимфоциты. Кроме этих клеток активную роль в развитии инсулита играют макрофаги, которые являются мощным источником провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО?, МФН) и протеолитических ферментов. Воздействие цитотоксических факторов, продуцируемых Т-клетками и макрофагами, на ?-клетки поджелудочной железы приводит к деструкции островков Лангерганса. Аутоантитела, вырабатываемые к инсулинпродуцирующим клеткам через активацию системы комплемента и АЗКЦ, также приводят к деструкции инсулиновых островков. При достижении критического уровня содержания ?-клеток в поджелудочной железе (менее 10%) появляются клинические симптомы диабета. Их манифистация связана с дефицитом инсулина в организме и нарушением вследствие этого всех видов обмена веществ и, в первую очередь, углеводного. Нарушение обменных процессов, в свою очередь, приводит к накоплению токсических продуктов и отравлению ими организма. Прогрессирование болезни или ее регресс определяется балансом между процессами разрушения инсулинпродуцирующих клеток и их восстановления.

       Больные сахарным диабетом предъявляют жалобы на сухость во рту, жажду, обильное мочеиспускание, повышенный аппетит или его снижение, слабость, похудание, зуд кожи, нарушение сна и снижение работоспособности. Нередко диабет протекает бессимптомно и случайно выявляется при диспансеризации в связи с появлением глюкозурии. При сахарном диабете наблюдаются нарушения метаболизма и функции практически всех органов и систем. Особенно выраженные изменения касаются сердечно-сосудистой (микро- и макроангиопатии) и опорно-двигательной систем (обменные артриты, остеопороз костей конечностей, позвонков), почек, нервной системы (полиневриты, невралгии). Поражение сосудов головного мозга способно привести к нарушению мозгового кровообращения, тромбозу сосудов, очаговым и диффузным кровоизлияниям, апоплексической коме и смерти больных. Часто наблюдаются инфекционные поражения различных органов и тканей.

       У больных сахарным диабетом выявляются расстройства как клеточного, так и гуморального иммунитета. У большой части в периферической крови определяется сниженное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, на фоне повышенного содержания Т-активных клеток (CD25+, HLA-DR+), повышения концентрации гамма-интерферона. В поджелудочной железе наблюдается интенсивная инфильтрация островков Лангерганса лимфоцитами. Гистологическое исследование поджелудочной железы лиц, умерших вскоре после установления диагноза диабет, показало, что в пораженных островках происходит прогрессирующее разрушение ?-клеток и их последующий фиброз и атрофия. С помощью моноклональных антител установлено, что инфильтрующие островки лимфоциты относятся к субпопуляции Т-киллеров (CD8+-клеток) и НК-клеток. У этих больных также обнаруживаются антитела к антигенам ?-клеток поджелудочной железы. Они определяются в 85-90% случаев у вновь выявленных больных, если с момента постановки диагноза прошло не более 4 недель, в 50% случаев у больных с длительностью заболевания (постановки диагноза) более 1 месяца; у больных с давностью сахарного диабета более 1 года – в 10-20% случаев. Продуцируемые аутоантитела проявляют специфичность к компонентам цитоплазмы ?-клеток, белку с м.м. 64 кD плазматической мембраны и инсулину. Последний вид антител выявляется практически у всех больных, получающих инъекции инсулина. Как правило, аутоантитела относятся к классу IgG, реже IgМ и IgЕ.

       Часто у больных с сахарным диабетом I типа развиваются полиэндокринопатии. Наблюдаются ассоциации диабета с диффузнным токсическим зобом, тиреоидитом Хашимото, идиопатическим гипокортицизмом, гипопаратиреозом. Антитела в сыворотке больных сахарным диабетом против щитовидной железы выявляются в 3-4 раза чаще, чем у детей без данной патологии. Установлена тесная связь между антигенами гистосовместимости (HLA) и инсулин-зависимым сахарным диабетом. Показано, что наличие одних гаплотипов способствует развитию диабета (например, HLA-В8), других – препятствует. У 95% больных сахарным диабетом выявляются антигены HLA-DR3 и/или HLA-DR4. Редко встречается диабет у лиц с HLA-DR2. Такое осложнение диабета, как ретинопатия, чаще встречается у больных с HLA-B15 и HLA-В8. Самый высокий титр антител к инсулину выявляется у лиц с HLA-В15, а генотип HLA-B7 – предотвращает их накопление.

       В последние годы большое внимание отводится значению вирусной инфекции в развитии сахарного диабета у детей. Впервые предположение о этиологической роли вирусов в возникновении этого заболевания было высказано в 1964 году, когда были описаны четыре случая развития сахарного диабета после перенесенного эпидемического паротита. В 1971 году было сообщено о развитии сахарного диабета у детей с врожденной коревой инфекцией на втором году жизни. Позже была доказана связь развития диабета с цитомегаловирусом. Все эти данные указывают, что пусковым механизмом аутоиммунизации организма могут быть различного вида инфекции.

       Диагноз – сахарный диабет I типа ставится на основании клинических симптомов заболевания и данных лабораторных исследований: натощак ?6,1 ммоль сахара в крови, при нагрузке глюкозой через 2 часа — 11,1 ммоль.

       При любой степени тяжести сахарного диабета терапия направлена на нормализацию уровня гликемии в течение суток, устранение глюкозурии, нормализацию уровня липидов в крови.

       Лечение сахарного диабета проводят путем введения подобранных доз инсулина, назначения специальной диеты и пероральных сахароснижающих препаратов.

       У некоторых больных при лечении инсулином возникают следующего рода осложнения: гипогликемия, липодистрофия, аллергические реакции, инсулинорезистентность. Аллергические реакции могут проявляться в виде местных и генерализованных форм, как немедленного, так и замедленного типа. Нередко сначала наблюдаются местные аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых затем развиваются реакции немедленного типа, а также возможен переход к генерализованным реакциям. Очень часто клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях нарастают признаки развития резистентности к препарату. Лечение аллергических явлений включает назначение антигистаминных препаратов, замену используемого инсулина на более очищенный препарат и проведение специфической десенсибилизации (начиная с дозы инсулина 1/100 ЕД).

       Особую медицинскую проблему составляет резистентность к инсулину. Поджелудочная железа здорового человека вырабатывает в сутки 30-50 ЕД эндогенного инсулина. В начальный период заболевания сахарным диабетом потребность в инсулине, как правило, составляет 7-20 ЕД. У длительно болеющих лиц такая потребность может составлять 200 ЕД экзогенного инсулина в сутки. В этом случае говорят об истинной резистентности к инсулину. Описаны случаи, когда суточная потребность инсулина равнялась 10000 ЕД. В специальных иследованиях показано, что за развитие резистентности ответственны циркулирующие антитела к инсулину, представленные обычным классом IgG. Для их определения используют радиоиммуноэлектрофорез и ИФА. Иммунологическая коррекция инсулиновой резистентности приводится путем назначения кортикостероидов ( с учетом их побочных эффектов при сахарном диабете) в течение 2 недель по 50 мг ежедневно или назначения иммуносупрессоров. Профилактика развития резистентности заключается в избегании перерывов в приеме инсулина, которые могут привести к стимуляции антителообразования (бустерэффект).

       Эффективные схемы лечения сахарного диабета до настоящего времени не разработаны. В идеале они должны быть направлены как на подавление аутоиммунного процесса, так и на коррекцию иммунных расстройств, наблюдаемых при этом заболевании. Описаны случаи терапевтического эффекта применения циклофосфамида и антитимоцитарной сыворотки. Применение циклоспорина А (иммунодепрессанта, способного подавлять дифференцировку и пролиферацию Т-тимоцитов) сразу после установления диагноза позволяло в 50% случаев нормализовать углеводный обмен и в 30% случаев добиться частичных ремиссий.

       В последние годы активно ведется изучение теоретических и практических аспектов трансплантации ?-клеток с реконструктивной целью при сахарном диабете.

immuninfo.ru

Обзор клинических испытаний новых методов профилактики и лечения сахарного диабета у детей и подростков*

В обзоре рассматриваются изучаемые в рамках клинических исследований способы подавления аутоиммунной реакции при стрессовом повреждении бета-клеток у больных сахарным диабетом 1 типа.

Рисунок. Иммунопатогенез СД 1 типа

Таблица 1. Пероральный инсулин

Таблица 2. DiaPep277

Таблица 3. Нейласта (Neulasta)

Таблица 4. Аутологичная пуповинная кровь

От идеи создания нового лекарственного средства до его выхода на рынок и широкого применения на практике в лучшем случае проходит 3 года, в худшем – 10–12 лет. Процесс вывода на рынок нового фарм­препарата выглядит примерно так: сначала рождается идея, затем разрабатываются технологии производства, потом продукт проходит доклинические испытания (раньше только на животных, теперь и на клеточных культурах в моделях in vitro), после этого – клинические исследования (КИ) и, наконец, выход на рынок. После этого на новом уровне проводятся дополнительные КИ.

Особенности проведения клинических испытаний

Как известно, существуют 4 фазы КИ. Нулевая и первая проводятся на здоровых добровольцах. На этих этапах прежде всего оцениваются безопасность препарата, а также различные фармакокинетические и фармакодинамические его параметры (объем распределения, скорость элиминации). Специфическая эффективность в отношении какого-либо заболевания оценивается во второй фазе КИ (при участии больных, в сравнении с плацебо или другими препаратами). Третья и четвертая фазы проводятся после выхода препарата на рынок, когда появляется возможность исследовать его эффективность на больших группах разных больных. 

С учетом не только текущих испытаний, но и недавно закончившихся с тем или иным успехом, а также КИ, которые были прекращены по тем или иным причинам, на конец прошлого года в базе данных ClinicalTrials.Gov было зарегистрировано 135 975 КИ. На территории Российской Федерации в 2012 г. их число составило 2493, что немного меньше, чем в Японии (2534). Лидируют США (65 248), в Европе проведено 36 419 КИ. На долю сахарного диабета (СД) из общего количества (135 975) приходилось всего 9 тыс. испытаний (примерно 7%) – по 4 500 КИ в отношении лечения пациентов с СД 1 и 2 типа. С участием детей и подростков проведено КИ, касающихся СД 1 типа – 653, 2 типа – 586. 

Актуальные вопросы профилактики и лечения СД 1 типа

Известно, что при этой патологии происходит аутоиммунное по­вреждение бета-клеток, в результате их количество, а также число других островковых клеток поджелудочной железы резко уменьшается. В результате формируется абсолютный дефицит инсулина. В соответствии с этими этапами патогенеза определяются мишени и цели проведения профилактики и лечения СД 1 типа: предупреждение аутоиммунной реакции, ее подавление, восстановление численности островковых клеток и нормализация секреции инсулина. Большое значение имеют коррекция метаболических нарушений (не только гипергликемии, но и дислипидемии, а также нарушений обмена других веществ), профилактика и лечение поздних осложнений СД. Согласно схеме иммунопатогенеза СД 1 типа (рис.), антигены нормальных или поврежденных бета-клеток представляются антиген-презентирующим клеткам. К ним, в частности, относятся ден­дритные клетки и др. Для представления антигенов, выходящих из бета-клеток, необходимы молекулы DR3, DR4, DQ8, которые мы обычно типируем для того, чтобы оценивать предрасположенность к СД. 

Антиген-презентирующая клетка процессирует в себе антиген и через особые рецепторы представляет его CD4+ Th0-лимфоци­там. Эта популяция активируется под влиянием интерлейкина 12 (ИЛ-12) и превращается в активированные CD4+ Th2-лимфоциты. Другая часть Th0 под действием ИЛ-4+ превращается в CD4+ Тh3-лимфоциты, которые в дальнейшем будет стимулировать и вырабатывать ИЛ-4 и поверхностный антиген СD40L и стимулировать пролиферацию плазматических клеток, вырабатывающих специфические антитела уже к антигенам клеток. Основная роль в развитии дальнейшей аутоиммунной реакции разрушения бета-клеток принадлежит СD4+ Th0-лимфоцитам и СD4+ Th2-лимфоцитам. Первые за счет выработки ИЛ-4 стимулируют СD8-цитотоксические лимфоциты, а вторые – образование макрофагов и дендритных клеток, у которых возникла потеря толерантности по отношению к антигену бета-клеток. В цитотоксических лимфоцитах вырабатываются ФАС-лиганды (ФАС-Л) и перфорины – ферменты, которые играют ключевую роль в апоптозе и некрозе бета-клеток. Интерлейкин (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (ФНО), оксид азота (NO), простагландин (ПГЕ-2) имеют тоже большое значение в гибели бета-клеток.На рисунке отражена лишь мизерная часть от общего числа молекул, участвующих в аутоиммунной реакции и разрушении бета-клеток при СД. И все же усилия ученых (иммунологов, иммуногенетиков, клеточных биологов, фармакологов), изучающих эти сложные процессы, постепенно начинают приносить плоды. 

Проведенные КИ

Перечислю несколько, на мой взгляд, самых интересных КИ, три из которых уже доказали свою эффективность, а один вариант я специально привожу как пример неэффективного испытания.

Пример 1 Использование перорального инсулина для индукции толерантности к антигенам бета-клеток (табл. 1). Пероральный инсулин как средство профилактики начали применять в 1994 г. Это было первое и самое знаменитое в США исследование в области профилактики СД. Оно проводилось на сипсах больных с СД 1 типа и не дало никаких результатов. Частота заболеваемости не снизилась при лечении пероральным инсулином. В середине 2000-х гг. при ретро­спективном анализе данных этого исследования выяснилось, что пероральный инсулин в определенных подгруппах пациентов все же снижает заболеваемость. Речь идет о тех пациентах, у которых в самом начале доклинического периода были антитела к инсулину, но не было других видов антител. Исследователи, организовавшие и проводившие КИ в 1990-х гг., все-таки получили разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (United States Food and Drug Administration, FDA) на проведение повторного КИ уже на несколько измененных контингентах людей. Субъектами этого исследования являются здоровые родственники больных СД 1 типа (лица без каких-либо метаболических нарушений, характерных для СД). Эти люди имеют антитела к инсулину, но не имеют других видов антител. Их возраст составлял от 3 до 45 лет. В исследовании участвуют США, Канада, Австралия, Финляндия, Италия и Великобритания. Другие страны в исследование не принимаются. Ожидаемый эффект – снижение заболеваемости в 1,5–2 раза.

Пример 2 Это целая группа – 6 клинических многоцентровых испытаний, в которых исследуется синтетический белок теплового шока, точнее, его фрагмент DiaPeр277 (табл. 2). Что собой представляет белок теплового шока? Это антиген бета-клеток, который начинает на них экспрессироваться в условиях физиологического стресса (например, окислительный стресс при длительной перегрузке высокоуглеводной пищей у экс­периментальных животных). Идея исследователей заключается в том, что если этот антиген будет вводиться путем подкожных инъекций к дендритным клеткам периферических лимфоузлов, то можно попытаться индуцировать толерантность к этому антигену и таким образом блокировать в самом зародыше аутоиммунную реакцию при стрессовом повреждении бета-клеток. В пилотных испытаниях уже было показано, что DiaPeр277 усиливает секрецию С-пептида у взрослых с впервые выявленным СД при длительности заболевания не более 6 месяцев. Эти результаты были встречены с большим интересом. В исследования включились 25 стран, в том числе Россия. В Москве они проводились в 4 исследовательских центрах: Эндокринологическом научном центре (проф. О.М. Смирнова), на кафедре эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования (проф. А.С. Аметов) и еще в 2 больших клиниках, причем только у взрослых. Официальные критерии включения – возраст от 18 до 66 лет, но в России в это исследование отбираются лица старше 22 лет.

Пример 3 КИ нацелено на подавление аутоиммунной реакции, но по другому принципу. В качестве лекарственного средства используется рекомбинантный фактор роста гранулоцитов (табл. 3). Идея такова: если мы будем вводить фактор роста гранулоцитов, он будет стимулировать размножение и дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток в определенных направлениях, за счет этого удастся сбалансировать число регуляторных и аутореактивных Т-лимфоцитов. Если вернуться к схеме иммунопатогенеза СД 1 типа, то нужно отметить, что регуляторные Т-лимфоциты с фенотипом СD4+ и СD25+ играют очень важную роль в блокировании распознавания антиген-презентирующими клетками бета-клеточных антигенов. При срыве толерантности к антигенам бета-клеток этот блок перестает действовать. Препарат пэгфилграстим действительно приводит к увеличению относительного числа регуляторных Т-лимфоцитов и подавлению многих аутоиммунных процессов. Например, он эффективен при аутоиммунном ревматоидном артрите, системной красной волчанке, у некоторых пациентов с бронхиальной астмой. Именно на этом основании его пытаются использовать для подавления аутоиммунной реакции при СД 1 типа.

Пример 4 Провальное КИ (табл. 4). В Университете Флориды (Гейнсвилл, США) один научный сотрудник предложил использовать стволовые клетки (аутологичная пуповинная кровь) для того чтобы: 1) нормализовать отношения регуляторных и цитотоксических Т-лимфоцитов и 2) добиться транс­дифференцировки введенных аутологичных стволовых клеток в бета-клетки. В этом исследовании участвовали дети (начиная от 1 года) с впервые выявленным СД 1 типа. Ожидался эффект снижения потребности в инсулине, но он не был достигнут. Более того, потребность в инсулине даже повысилась, а секреция С-пептида – снизилась. Примерно в 30% случаев результаты КИ оказываются не только не эффективными, но и приводят к ухудшению ситуации. 

Каковы перспективы?

Родители пациентов – детей с первые выявленным СД 1 типа часто спрашивают: «Неужели нужна только инсулинотерапия?» На протяжении 10 лет я им говорю: «В самое ближайшее время появятся принципиально новые средства лечения СД 1 типа, которые будут подавлять аутоиммунную реакцию и, вероятно, вы когда-нибудь сможете избавиться от инсулинотерапии». 10 лет назад я в это свято верил, 5 лет назад у меня возникли в этом сомнения. А сейчас я абсолютно уверен в том, что через 4–5 лет на рынке появится альтернатива инсулину – достаточно специфичные иммуносупрессоры, направленные на подавление аутоиммунной реакции при СД 1 типа.  

umedp.ru

Иммунологический сахарный диабет

Иммунологический сахарный диабет

 

Заболеваемость сахарным диабетом составляет от 1 до 3 показывают эпидемиологические исследования, проведенные в России и различных зарубежных странах. Несмотря на успехи, достигнутые в области диабетологии, вопросы этиологии и патогенеза сахарного диабета требуют дальнейшего изучения и рассмотрения.

Виды

1. Клинические виды

I. Сахарный диабет

1) у лиц с ожирением

2) у лиц с нормальной массой тела

II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

III. Другие типы диабета, связанные с определ "енными состояниями и

синдромами

1) болезни гормональной этиологии

2) состояния, вызванные лекарственными средствами или

воздействием химических веществ

3) заболевания поджелудочной железы

4) аномалиями инсулина и его рецепторов

5) смешанными состояниями

6) определ "енными генетическими синдромами

IV. Нарушенная толерантность к глюкозе

1) у лиц с ожирением

2) у лиц с нормальной массой тела

V. Сахарный диабет беременных

2. Классы статистического риска.

1) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в период острого метаболического стресса ( травмы и т.д.)

2) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время беременности, но у которых толерантность к глюкозе нормализовалась после родов

3 больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела

Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе:

1) сибсы больных диабетом I типа, особенно с идентичными HLA гаплотипами и их потомки

2)монозиготные близнецы больных диабетом I типа

3) лица с антителами к клеткам островков Лангерганса

Лица с повышенным риском развития ИНСД:

1) монозиготные близнецы больных сахарным диабетом I типа

2) лица 1-й степени родства с больными ИНЗД (сибсы, родители, потомки)

3) матери, родившие детей с массой тела более 4,5 кг

4) ожиревшие больные

5) представители рас и этнических групп с высокой распространенностью сахарного диабета

Генетика сахарного диабета

Наличие одних гаплотипов способствуетразвитию сахарного диабета I типа (HLA-B8), наличие других препятствует.

Более выражена связь с DR-сублокусом. У 95 больных сахарным диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4 (относительно 40 в контрольной группе). Редко встречается диабет у DR2-положительных лиц.

Полагают, что система HLA является генетической детерминантой, определяющей чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам, или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.

Позднее осложнение диабета, как ретинопатия, чаще развивается у B8- и B15-положительных больных.

Выявлена несомненная связь между генами гистосовместимости HLA (human leucosyte antigen), локализованными на коротком плече 6-й хромосомы, и ИЗСД

Самый высокий титр антител к инсулину выявляется при B15-генотипе, предотвращает их накопление - B7.

Лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают преимущественно в тех островках, которые содержат beta -клетки и никогда не наблюдают в островках, состоящих, например, из РР-клеток, что является доказательством целенаправленной иммунной реакции против антигенов инсулинпродуцирующих клеток.

Убедительные доказательства компонентов аутоиммунитет/аутоагрессия у больных ИЗСД представлены в работах, демонстрирующих наличие антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы.

Антитела к островковым клеткам обнаруживают у 85--90 вновь выявленных больных ИЗСД (при 0,5 у остального населения), если с момента обнаружения диабета прошло не более недели. Через 4 недели число пациентов с этими антителами уменьшается до 50.

У больных с давностью сахарного диабета около года антитела к beta -клеткам выявляются лишь в 10--20 случаев.

Антитела, взаимодействующие с компонентами цитоплазмы всех клеток островков.

Преобладание определенных гаплотипов HLA найдено при некоторых аутоиммунных заболеваниях, нередко сочетающихся с сахарным диабетом.

Следовательно, можно полагать, что при ИЗСД наследуется либо предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата pancreas, либо повышенная чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет.

Возможно появление функциональной аномалии одного из генов, ответственных за иммунологический ответ , вследствие чего он способствует образованию патологических антител.

Они не только не содействуют удалению инфекционных агентов, а, наоборот, благоприятствуют их внедрению. Допускается, что молекулы HLA сами становятся своеобразными рецепторами некоторых вирусов.

Следовательно , выявление и изучение принадлежности людей к антигенно-тканевой группе HLA представляет большой интерес ввиду возможности индивидуальных или семейных прогнозирований ряда заболеваний, в данном случае сахарного диабета, дифференциального диагноза в сложных клинических случаях, а также организации и проведения активных профилактических мероприятий.

ИЗСД - результат длительного деструктивного процесса в инсулинпродуцирующих beta -клетках поджелудочной железы, заканчивающийся гибелью последних. При достижении критического уровня beta -клеток, когда их оста "ется не более 10 , появляются клинические симптомы диабета.

Механизм повреждения связан с иммунологическими нарушениями в организме больного. Прогрессирование болезни и ее регресс определяются балансом между продолжающимся повреждением инсулинпродуцирующих клеток и их способностью восстанавливаться.

У больных с впервые диагностированным сахарным диабетом активирована клеточная иммунная реакция, что проявляется значительным повышением процента активированных Т-лимфоцитов. Такого же рода результаты получены в экспериментах на мышах с аллоксановым диабетом.

Так, у больных сахарным диабетом обнаружена патология как клеточного, так и гуморального иммунитета. У трети больных сахарным диабетом выявлена клеточная антипанкреатическая гиперсенсибилизация.

Нарушена фагоцитарная функция лимфоцитов, у свежевыявленных больных ИЗСД снижено число Т-супрессоров и Т-хелперов, повышено по сравнению со здоровыми отношение числа Т-хелперов к Т-супрессорам. В пораженных панкреатических островках происходит прогрессирующее разрушение beta -клеток, и их последующий фиброз и атрофия, образование псевдоатрофических островков без beta - является морфологическим субстратом поражения инсулинпродуцирующего аппарата pancreas.

С помощью моноклональных антисывороток удалось доказать, что инфильтрирующие клетки представляют собой в основном супрессорные цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры и Т-киллеры. При этом 90 аутореактивных Т-лимфоцитов представлены активированными формами.

Инсулиты чаще повреждают лишь отдельные островки и имеют преходящий характер. Их находят в поджелудочных железах умерших в течение 2 мес от начала сахарного диабета и редко обнаруживают при длительности заболевания более года.

Антитела, взаимодействующие с инсулином, в том числе они есть практически у всех больных, получающих инъекции инсулина, у многих больных они присутствуют ещ "е до начала лечения. Группа антител обычно представлена IgG, реже встречаются IgM-варианты, еще реже IgE обычно его находят в сыворотке больных, с проявлениями общих и местных аллергических реакций.

У больных сахарным диабетом, получающих инсулин, лечебный эффект последнего постепенно снижается в результате образования антиинсулиновых антител, особенно при продолжительной инсулинотерапии или при необходимости употребления массивных суточных доз гормона. Молекулы инсулина не являются носителями индивидуально-специфических структурных конфигураций, поэтому алло- и аутосенсибилизация организма представляет единое понятие.

Кроме того, у подобных больных обнаружено статистически достоверное повышение концентрации gamma -интерферона в сыворотке по сравнению с контрольной группой. Интерферон синтезируется активированными Т-лимфоцитами и косвенно свидетельствует в пользу аутоиммунной природы заболевания.

Подтипы ИЗСД:

[Ia]

- при этой форме ведущими патогенетическими факторами может быть генетически детерминированный диатез против аутоиммунитета островковых клеток,

[Ib]

- повреждение островковых клеток вирусной инфекцией или другим агентом в отсутствии аутоиммунитета к островковым клеткам,

[Ic]

- комбинация обоих названных патогенетических механизмов.

У больных сахарным диабетом II типа антитела к островковым клеткам выявляются лишь в 5--6 случаев. Примечателен тот факт, что большинство из этих больных в последующем нуждаются в лечении инсулином.

К доказательствам иммунных нарушений при сахарном диабете относится также инфильтрация островков поджелудочной железы лимфоцитами, гистиоцитами и по -ли -мор -фно-ядер -ны -ми лейкоцитами, обнаруженная при патологоанатомическом исследовании у большинства больных ИЗСД, умерших вскоре после установления диагноза.

Существует точка зрения, что у лиц, имеющих в крови все три формы антител, быстрее развивается полный инсулиновый дефицит, отсутствует возможность даже преходящей ремиссии. При начальных стадиях развития ИЗСД часто обнаруживаются комплексы антиген-антитело. Иммунные комплексы имеют прямую корреляцию с титром антител к островкам поджелудочной железы.

При избытке антителназванные комплексы проявляют антителозависимую клеточную цитотоксичность, что приводит к повреждению beta -клеток. Комплексы антиген-антитело ухудшают функцию Т-супрессоров, так как вызывают рефрактерность Т-супрессоров к стимуляции.

По данным некоторых авторов, у всех наблюдавшихся ими на протяжении нескольких лет больных, не получавших инсулина, были различной выраженности гипогликемические состояния, обнаруживались антиинсулиновые антитела, гиперинсулинизм, снижение толерантности к глюкозе и диффузная гипертрофия островков Лангерганса.

Гиперинсулинизм, который находится в основе гипогликемических состояний, объясняется авторами гиперпродукцией эндогенного инсулина, стимулированной периферической его недостаточностью, так как он блокирован антителами; периодическое высвобождение инсулина из комплекса антиген-антитело, происходящее в результате определенных причин, создает состояние гипогликемии. Появляется парадоксальное снижение толерантности к глюкозе, развитие которого зависит от циркулирующего на периферии неактивного инсулина. Эти изменения приобретают иногда характер истинного сахарного диабета.

Роль патологии иммунитета у больных сахарным диабетом I типа подтверждает наличие у ряда больных аутоиммунной полиэндокринопатии. У ближайших родственников больных ИЗСД аутоиммунные поражения встречаются чаще, чем у остальной группы населения. Нередко наблюдается ассоциация диабета с такими тяжелыми аутоиммунными заболеваниями, как диффузно-токсический зоб, гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, диопатический гипокортицизм, идиопатический гипопаратиреоз, синдром Шмидта. Антитела в сыворотке крови, направленные против щитовидной железы, обнаруживаются в 2--4 раза чаще у детей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, чем у остальных детей. При этом в подавляющем большинстве случаев повышение количества противоорганных антител наблюдается у лиц женского пола с инсулинзависимым ювенильным сахарным диабетом. Получены обнадеживающие результаты лечения ИЗСД циклоспорином, достоверно увеличивающим число ремиссий.

Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета

В последние годы большое внимание уделяется роли вирусной инфекции в этиологии сахарного диабета у детей. Впервые предположения о роли вирусов в возникновении сахарного диабета высказывалось в 1964 году когда были описаны случаи возникновения диабета у четыр "ех детей после перенесенного эпидемического паротита спустя соответственно 1, 3, 8 и 9 мес с момента появления у них паротита. В 1971 году появилось сообщение о сахарном диабете у страдающих врожд "енной корью детей в возрасте после первого года жизни. Эти данные показывают, что возможен какой-то латентный период, который был необходим для развития аутоиммунной ответной реакции. Затем выявили связь сахарного диабета также с вирусом энцефаломиокардита, цитомегаловирусом.

У больных сахарным диабетом изучали активность естественных киллеров, Т-киллеров, специфических антиостровковых киллеров.

Антиостровковые киллерные клетки органоспецифичны, лизируют островковые клетки поджелудочной железы и составляют основу клеточного аутоиммунитета при ИЗСД.

Активность естественных киллеров при сахарном диабете I типа снижена. У этих же больных значительно повышена активность антиостровковых киллерных клеток, т.е. ослаблена противовирусная защита и повышена способность к разрушению beta -клеток поджелудочной железы.

Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета можно представить следующим образом. Инфекционные агенты повреждают beta -клетки поджелудочной железы у лиц, имеющих генетически обусловленную ослабленность противовирусной защиты, связанную с наличием определенного генотипа. В ответ на вирусное повреждение развивается аутоиммунная реакция против поврежденных клеток, что усиливает деструкцию инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Повреждение Т-супрессоров способствует расширению специфической восприимчивости клона Т-клеток. Аутоиммунный процесс генерализуется, продуцируются различные типы антител к различным островковым клеткам.

Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета:

[I стадия ]

наличие генетической предрасположенности

[II стадия]

повреждающее действие различных факторов внешней среды на beta -клетки

[III стадия]

активный аутоиммунный процесс, характеризующийся образованием антител к островковым клеткам и инсулину, деструкцией beta -клеток активированными Т-клетками

[IV стадия]

прогрессирующее снижение первой фазы секреции инсулина, индуцированной глюкозой, что постепенно приводит к развитию явного сахарного диабета

[V стадия ]

разгар сахарного диабета с частично сохран "енной инсулин-продуцирующей функцией pancreas

[VI стадия]

полная деструкция beta -клеток.

В результате определения уровня инсулинсвязывающих антител в сыворотке крови 10 детей, больных сахарным диабетом, было обнаружено, что концентрация антипанкреатических антител значительно увеличилась после перенесенных детьми вирусных и вирусно-бактериальных инфекций, а также после лечения поливакциной.

Обычно от начала инфицирования до появления первых симптомов сахарного диабета проходит от 2 нед до полугода, иногда больше, что связано с разной степенью сопротивляемости организма инфекции и активностью репаративных процессов.

При повреждении более 90 beta -клеток поджелудочной железы появляются признаки нарушения углеводного обмена клинические симптомы болезни.

Имея двойственность иммунопатогенеза сахарного диабета I типа (ИЗСД) вариант и генетически детерминированный иммунологи выделяют два типа диабета: тип А (антитела определяются только временно, возможно вследствие вирусной инфекции) и тип В (длительно персистирующие антитела в сочетании с HLA-B8)

Этиология Вирус Органоспецифическое аутоиммунное заболевание

Зависимость от инсулина + +

Возраст До 30 лет Разный

Другие аутоиммунные расстройства - Надпочечники, желудок, щитовидная железа (в 40 ) Титр антител 1:40 1:320

В некоторых работах описаны случаи улучшения состояния больных и лабораторных данных при терапии циклофосфамидом (циклофосфан, алкилирующий цитостатик) и антитимоцитарной сывороткой.

Отчетливо прослежено благоприятное течение сахарного диабета при лечении Gramixon.Направления коррекции иммунологических нарушений при сахарном диабете полностью не отработаны.

Во многих исследованиях применялся циклоспорин А (мощная иммунодепрессивная активность, подавляет дифференцировку и пролиферацию Т-клеток), непосредственно после установления диагноза, это приводило к нормализации углеводного обмена в 50 случаев без введения инсулина, но после отмена препарата состояние быстро ухудшалось.

Контроль за этой группой больных показал, что спустя 3 мес возможны спонтанные ремиссии в 24,1 случаев, а частичные ремиссии наблюдаются в 46 (до 65 ), относительно 22,8 в группе лиц, получавших плацебо.

Другие иммунологические проблемы сахарного диабета

Гиперочувствительность возникает не ранее, чем через 2 недели после начала терапии инсулином. Нередко сначала наблюдаются местные аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых могут развиться реакции немедленного типа, а также возможен переход к общим реакциям.

Но, такая последовательность не является обязательной. Аллергия к инсулину. Встречаются такие трагические ситуации, когда у больных сахарным диабетом, которым жизненно необходимо проводить инъекции инсулина, развивается аллергия к этому препарату.

Аллергия может проявляться в виде общих и местных реакций как немедленного типа, так и замедленного. Очень часто клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях нарастают симптомы резистентности к препарату (6--30 ).

Лечение подобных явлений заключается в назначении антигистаминных средств, замене препарата инсулина более очищенным вариантом, десенсибилизация начиная с 1/100 ЕД.

Резистентность к инсулину. Поджелудочная железа здорового человека вырабатывает в сутки около 30--50 ЕД эндогенного инсулина.

В начальный период болезни потребность в инсулине может составлять 7--20 ЕД. Однако , иногда нормализацию гликемии у больных удается получить лишь при назначении до 200 ЕД экзогенного инсулина в сутки. В таких случаях говорят об истинной резистентности к инсулину.

Когда потребность колеблется в пределах 40--200 ЕД. В литературе описаны случаи, когда суточная потребность возрастала до 10.000 ЕД.

За развитие резистентности отвечают циркулирующие антитела к инсулину, представленные обычно IgG. Для определения количества этих антител используют метод радиоиммуноэлектрофореза.

Иммунологическая коррекция при данном процессе преследует цель стабилизировать дозу инсулина и включает в себя назначение кортикостероидов (с учетом их побочных действий при СД, 2 недели по 50 мг ежедневно),иммуносупрессоров.

 

Список литературы

1. Казанский медицинский журнал, 1981, No 5. М.И. Балаболкин,

Л.И. Гаврилюк Этиология и патогенез сахарного диабета.

2. Касаткина. Сахарный диабет у детей. М.: Медицина.

3. Клиническая иммунология и аллергология. В 3 томах. Под ред.

Л. Йегера. М.: Медицина, 1990.

Поделитесь с Вашими друзьями:

zodorov.ru

Иммунологический СД

Этот файл взят из коллекции Medinfo

http://www.doktor.ru/medinfo

http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected]

or [email protected]

or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишем рефераты на заказ - e-mail: [email protected]

В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских

рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.

Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!

Сибирский государственный медицинский университет

Кафедра иммунологии и аллергологии

Иммунологический сахарный диабет

Савюк В. Я.

Лечебно-профилактический факультет, IV курс, 1312 группа

В работе изложены современные взгляды на этиологию и патогенез

сахарного диабета I типа. Приведены доказательства аутоиммунной

концепции этой патологии. Отражена связь заболевания с определ "енными

генотипами, вирусной инфекцией. Рассмотрена терапия иммуноактивными

препаратами. Затронуты вопросы аллергии и резистентности к инсулину.

Эпидемиологические исследования, провед "енные в России и различных

зарубежных странах, показывают, что заболеваемость сахарным диабетом

составляет от 1 до 3 . Несмотря на успехи, достигнутые в области

диабетологии, вопросы этиологии и патогенеза сахарного диабета

требуют дальнейшего изучения.

Классификация

Ниже приведены некоторые моменты из классификации сахарного диабета

и родственных категорий нарушения толерантности к глюкозе, имеющие

отношение к иммунопатологии (ВОЗ, 1987 г.).

А. Клинические классы

I. Сахарный диабет

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

III. Другие типы диабета, связанные с определ "енными состояниями и

синдромами

1) заболевания поджелудочной железы

2) болезни гормональной этиологии

3) состояния, вызванные лекарственными средствами или

воздействием химических веществ

4) аномалиями инсулина и его рецепторов

5) определ "енными генетическими синдромами

6) смешанными состояниями

IV. Нарушенная толерантность к глюкозе

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

V. Сахарный диабет беременных

Б. Классы статистического риска.

Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе

а) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время

беременности, но у которых толерантность к глюкозе

нормализовалась после родов

б) больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к

глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела

в) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в

период острого метаболического стресса ( травмы

и т.д.)

Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе:

лица с антителами к клеткам островков Лангерганса

монозиготные близнецы больных диабетом I типа

сибсы больных диабетом I типа, особенно с идентичными HLA

гаплотипами и их потомки

Лица с повышенным риском развития ИНСД:

а) монозиготные близнецы больных сахарным диабетом I типа

б) лица 1-й степени родства с больными ИНЗД (сибсы, родители,

потомки)

в) матери, родившие детей с массой тела более 4,5 кг

г) ожиревшие больные

д) представители рас и этнических групп с высокой

распростран "енностью сахарного диабета

Подтипы ИЗСД:

[Ia]

--- при этой форме ведущими патогенетическими факторами может быть

генетически детерминированный диатез против аутоиммунитета

островковых клеток,

[Ib]

--- повреждение островковых клеток вирусной инфекцией или другим

агентом в отсутствии аутоиммунитета к островковым клеткам,

[Ic]

--- комбинация обоих названных патогенетических механизмов.

Этиология и патогенез сахарного диабета в

иммуногенетическом аспекте

Генетика сахарного диабета

Выявлена несомненная связь между генами гистосовместимости HLA (human

leucosyte antigen), локализованными на коротком плече 6-й хромосомы,

и ИЗСД. Прич "ем показано, что наличие одних гаплотипов способствует

развитию сахарного диабета I типа (HLA-B8), наличие других ---

препятствует. Более выражена связь с DR-сублокусом. У 95 больных

сахарным диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4 (относительно

40 в контрольной группе). Редко встречается диабет у

DR2-положительных лиц. Такое позднее осложнение диабета, как

ретинопатия, чаще развивается у B8- и B15-положительных больных.

Самый высокий титр антител к инсулину выявляется при B15-генотипе,

предотвращает их накопление --- B7.

Полагают, что система HLA является генетической детерминантой,

определяющей чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам,

или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.

Возможно появление функциональной аномалии одного из генов,

ответственных за иммунологический ответ (ген Ir), вследствие чего он

способствует образованию патологических (так называемых

фасилитантных) антител; последние не только не содействуют удалению

инфекционных (или токсических, в том числе и аутотоксических)

агентов, а, наоборот, благоприятствуют их внедрению. Допускается, что

молекулы HLA сами становятся своеобразными рецепторами

некоторых вирусов. Преобладание определ "енных гаплотипов HLA найдено

при некоторых аутоиммунных заболеваниях, нередко сочетающихся с

сахарным диабетом. Следовательно, можно полагать, что при ИЗСД

наследуется либо предрасположенность к аутоиммунному поражению

инсулярного аппарата pancreas, либо повышенная чувствительность

beta -клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный

иммунитет.

Таким образом, выявление и изучение принадлежности людей к

антигенно-тканевой группе HLA (в частности, B8) представляет большой

интерес ввиду возможности индивидуальных или семейных прогнозирований

ряда заболеваний, в данном случае сахарного диабета,

дифференциального диагноза в сложных клинических случаях, а также

организации и проведения активных профилактических мероприятий.

Аутоиммунные аспекты ИЗСД

ИЗСД --- результат длительного деструктивного процесса в

инсулинпродуцирующих beta -клетках поджелудочной железы,

заканчивающийся гибелью последних. При достижении критического уровня

beta -клеток, когда их оста "ется не более 10 , появляются

клинические симптомы диабета.

Прогрессирование болезни и е "е регресс определяются балансом между

продолжающимся повреждением инсулинпродуцирующих клеток и их

способностью восстанавливаться. Механизм повреждения связан с

иммунологическими нарушениями в организме больного.

Так, у больных сахарным диабетом обнаружена патология как клеточного,

так и гуморального иммунитета. У трети больных сахарным

диабетом выявлена клеточная антипанкреатическая

гиперсенсибилизация. Нарушена фагоцитарная функция лимфоцитов, у

свежевыявленных больных ИЗСД снижено число Т-супрессоров и

Т-хелперов, повышено по сравнению со здоровыми отношение числа

Т-хелперов к Т-супрессорам. У больных с впервые диагностированным

сахарным диабетом активирована клеточная иммунная реакция, что

проявляется значительным повышением процента активированных

Т-лимфоцитов. Такого же рода результаты получены в экспериментах на

мышах с аллоксановым диабетом.

Кроме того, у подобных больных обнаружено статистически достоверное

повышение концентрации gamma -интерферона в сыворотке по сравнению

с контрольной группой. Интерферон синтезируется активированными

Т-лимфоцитами и косвенно свидетельствует в пользу аутоиммунной

природы заболевания.

К доказательствам иммунных нарушений при сахарном диабете относится

также инфильтрация островков поджелудочной железы лимфоцитами,

гистиоцитами и по -ли -мор -фно-ядер -ны -ми лейкоцитами,

обнаруженная при патологоанатомическом исследовании у большинства

больных ИЗСД, умерших вскоре после установления диагноза.

Лимфоцитарная инфильтрация островков поджелудочной железы (инсулит)

является морфологическим субстратом поражения инсулинпродуцирующего

аппарата pancreas. В пораж "енных панкреатических островках происходит

прогрессирующее разрушение beta -клеток, и их последующий фиброз и

атрофия, образование псевдоатрофических островков без

beta -клеток.

Инсулиты чаще повреждают лишь отдельные островки и имеют преходящий

характер. Их находят в поджелудочных железах умерших в течение 2 мес

от начала сахарного диабета и редко обнаруживают при

длительности заболевания более года.

С помощью моноклональных антисывороток удалось доказать, что

инфильтрирующие клетки представляют собой в основном супрессорные

цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры и Т-киллеры. При

этом 90 аутореактивных Т-лимфоцитов представлены активированными

формами.

Лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают преимущественно в тех

островках, которые содержат beta -клетки и никогда не наблюдают в

островках, состоящих, например, из РР-клеток, что является

доказательством целенаправленной иммунной реакции против антигенов

инсулинпродуцирующих клеток.

Наиболее убедительные доказательства компонентов

аутоиммунитет/аутоагрессия у больных ИЗСД представлены в работах,

демонстрирующих наличие антител к антигенам островковых клеток

поджелудочной железы. Антитела к островковым клеткам обнаруживают у

85--90 вновь выявленных больных ИЗСД (при 0,5 у остального

населения), если с момента обнаружения диабета прошло не более

недели. Через 4 недели число пациентов с этими антителами

уменьшается до 50 . У больных с давностью сахарного диабета около

года антитела к beta -клеткам выявляются лишь в 10--20 случаев.

У больных сахарным диабетом II типа антитела к островковым клеткам

выявляются лишь в 5--6 случаев. Примечателен тот факт, что

большинство из этих больных в последующем нуждаются в лечении

инсулином.

Изучение специфичности антител к островковым клеткам позволило

разделить их наследующие разновидности:

begin enumerate

Антитела, взаимодействующие с компонентами цитоплазмы всех клеток

островков.

АТ64-К, взаимодействующие с нормальным белком островков с

молекулярной массой 64 килодальтон, имеющимся только в плазматической

мембране beta -клеток. АТ64-К образуется прежде других.

Антитела, взаимодействующие с инсулином, в том числе они есть

практически у всех больных, получающих инъекции инсулина, у многих

больных они присутствуют ещ "е до начала лечения. Эта группа антител

обычно представлена IgG, реже встречаются IgM-варианты, ещ "е реже IgE

--- обычно его находят в сыворотке больных, с проявлениями общих и

местных аллергических реакций. У больных сахарным диабетом,

получающих инсулин, лечебный эффект последнего постепенно снижается в

результате образования антиинсулиновых антител, особенно при

продолжительной инсулинотерапии или при необходимости употребления

массивных суточных доз гормона. Молекулы инсулина не являются

носителями индивидуально-специфических структурных конфигураций,

поэтому алло- и аутосенсибилизация организма представляет единое

понятие.

Существует точка зрения, что у лиц, имеющих в крови все три формы

антител, быстрее развивается полный инсулиновый дефицит, отсутствует

возможность даже преходящей ремиссии.

При начальных стадиях развития ИЗСД часто обнаруживаются комплексы

антиген-антитело. Иммунные комплексы имеют прямую корреляцию с

титром антител к островкам поджелудочной железы. При избытке антител

названные комплексы проявляют антителозависимую клеточную

цитотоксичность, что приводит к повреждению beta -клеток. Комплексы

антиген-антитело ухудшают функцию Т-супрессоров, так как вызывают

рефрактерность Т-супрессоров к стимуляции.

По данным некоторых авторов, у всех наблюдавшихся ими на протяжении

нескольких лет больных, не получавших инсулина, были различной

выраженности гипогликемические состояния, обнаруживались

антиинсулиновые антитела, гиперинсулинизм, снижение толерантности к

глюкозе и диффузная гипертрофия островков Лангерганса.

Гиперинсулинизм, который находится в основе гипогликемических

состояний, объясняется авторами гиперпродукцией эндогенного

инсулина, стимулированной периферической его недостаточностью, так

как он блокирован антителами; периодическое высвобождение инсулина из

комплекса антиген-антитело, происходящее в результате определ "енных

причин, созда "ет состояние гипогликемии. Появляется парадоксальное

снижение толерантности к глюкозе, развитие которого зависит от

циркулирующего на периферии неактивного инсулина. Эти изменения

приобретают иногда характер истинного сахарного диабета.

Роль патологии иммунитета у больных сахарным диабетом I типа

подтверждает наличие у ряда больных аутоиммунной

полиэндокринопатии. У ближайших родственников больных ИЗСД

аутоиммунные поражения встречаются чаще, чем у остальной группы

населения. Нередко наблюдается ассоциация диабета с такими тяж "елыми

аутоиммунными заболеваниями, как диффузно-токсический зоб,

гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, идиопатический гипокортицизм,

идиопатический гипопаратиреоз, синдром Шмидта. Антитела в сыворотке

крови, направленные против щитовидной железы, обнаруживаются в 2--4

раза чаще у детей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, чем

у остальных детей. При этом в подавляющем большинстве случаев

повышение количества противоорганных антител наблюдается у лиц

женского пола с инсулинзависимым ювенильным сахарным диабетом.

Получены обнад "еживающие результаты лечения ИЗСД циклоспорином,

достоверно увеличивающим число ремиссий.

Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета

В последние годы большое внимание уделяется роли вирусной инфекции в

этиологии сахарного диабета у детей. Впервые предположения о роли

вирусов в возникновении сахарного диабета высказывалось в 1964 году

когда были описаны случаи возникновения диабета у четыр "ех детей после

перенесенного эпидемического паротита спустя соответственно 1, 3, 8

и 9 мес с момента появления у них паротита. В 1971 году появилось

сообщение о сахарном диабете у страдающих врожд "енной корью детей в

возрасте после первого года жизни. Эти данные показывают, что

возможен какой-то латентный период, который был необходим для

развития аутоиммунной ответной реакции. Затем выявили связь сахарного

диабета также с вирусом энцефаломиокардита,

цитомегаловирусом.

У больных сахарным диабетом изучали активность естественных киллеров,

Т-кил -ле -ров, специфических антиостровковых киллеров.

Антиостровковые киллерные клетки органоспецифичны, лизируют

островковые клетки поджелудочной железы и составляют основу

клеточного аутоиммунитета при ИЗСД.

Активность естественных киллеров при сахарном диабете I типа снижена.

У этих же больных значительно повышена активность антиостровковых

киллерных клеток, т.е. ослаблена противовирусная защита и повышена

способность к разрушению beta -клеток поджелудочной железы.

Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета можно представить

следующим образом. Инфекционные агенты повреждают

beta -клетки поджелудочной железы у лиц, имеющих генетически

обусловленную ослабленность противовирусной защиты, связанную с

наличием определ "енного генотипа. В ответ на вирусное повреждение

развивается аутоиммунная реакция против поврежд "енных клеток, что

усиливает деструкцию инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Повреждение Т-супрессоров способствует расширению

специфической восприимчивости клона Т-клеток. Аутоиммунный процесс

генерализуется, продуцируются различные типы антител к различным

островковым клеткам.

Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета:

[I стадия --- ]

наличие генетической предрасположенности

[II стадия --- ]

повреждающее действие различных факторов внешней среды

на beta -клетки

[III стадия --- ]

активный аутоиммунный процесс ,

характеризующийся образованием антител к островковым клеткам и

инсулину, деструкцией beta -клеток активированными Т-клетками

[IV стадия --- ]

прогрессирующее снижение первой фазы секреции

инсулина, индуцированной глюкозой, что постепенно приводит к

развитию явного сахарного диабета

[V стадия --- ]

разгар сахарного диабета с частично сохран "енной инсулин-продуцирующей

функцией pancreas

[VI стадия --- ]

полная деструкция beta -клеток.

Обычно от начала инфицирования до появления первых симптомов

сахарного диабета проходит от 2 нед до полугода, иногда больше, что

связано с разной степенью сопротивляемости организма инфекции и

активностью репаративных процессов. В результате определения уровня

инсулинсвязывающих антител в сыворотке крови 10 детей, больных

сахарным диабетом, было обнаружено, что концентрация

антипанкреатических антител значительно увеличилась после

перенесенных детьми вирусных и вирусно-бактериальных инфекций, а

также после лечения поливакциной. При повреждении более 90

beta -клеток поджелудочной железы появляются признаки нарушения

углеводного обмена --- клинические симптомы болезни.

Учитывая двойственность иммунопатогенеза сахарного диабета I типа

(ИЗСД) --- <вирусный > вариант и генетически детерминированный

иммунологи выделяют два типа диабета: тип А (антитела определяются

только временно, возможно вследствие вирусной инфекции) и тип В

(длительно персистирующие антитела в сочетании с HLA-B8)

Клинические и иммунологические параметры ИЗСД типа А ИЗСД типа В endhead

Этиология Вирус Органоспецифическое аутоиммунное

заболевание

Зависимость от инсулина + +

Пол Оба пола с одинаковой частотой Чаще женский

Возраст До 30 лет Разный

Другие аутоиммунные расстройства --- Надпочечники,

желудок, щитовидная железа (в 40 )

Титр антител 1:40 1:320

Период выявления антител В период вирусной

инфекции За несколько месяце или лет до появления клинической

картины

Иммунологическая коррекция сахарного диабета

Направления коррекции иммунологических нарушений при сахарном диабете

полностью не отработаны. В некоторых работах описаны случаи улучшения

состояния больных и лабораторных данных при терапии циклофосфамидом

(циклофосфан, алкилирующий цитостатик) и антитимоцитарной сывороткой.

Отч "етливо прослежено благоприятное течение сахарного диабета при

лечении Gramixon. Во многих исследованиях применялся циклоспорин А

(мощная иммунодепрессивная активность, подавляет дифференцировку и

пролиферацию Т-клеток), непосредственно после установления диагноза,

это приводило к нормализации углеводного обмена в 50 случаев без

введения инсулина, но после отмена препарата состояние быстро

ухудшалось. Контроль за этой группой больных показал, что спустя 3

мес возможны спонтанные ремиссии в 24,1 случаев, а частичные

ремиссии наблюдаются в 46 (до 65 ), относительно 22,8 в группе

лиц, получавших плацебо.

Другие иммунологические проблемы сахарного диабета

Аллергия к инсулину. Встречаются такие трагические

ситуации, когда у больных сахарным диабетом, которым жизненно

необходимо проводить инъекции инсулина, развивается аллергия к этому

препарату. Аллергия может проявляться в виде общих и местных реакций

как немедленного типа, так и замедленного. Гиперчувствительность

немедленного типа возникает не ранее, чем через 2 недели после начала

терапии инсулином. Нередко сначала наблюдаются местные

аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых могут развиться реакции

немедленного типа, а также возможен переход к общим реакциям. Однако,

такая последовательность не является обязательной. Очень часто

клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на

продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях

нарастают симптомы резистентности к препарату (6--30 ).Лечение

подобных явлений заключается в назначении антигистаминных средств,

замене препарата инсулина более очищенным вариантом, десенсибилизация

начиная с 1/100 ЕД.

Резистентность к инсулину. Поджелудочная железа

здорового человека вырабатывает в сутки около 30--50 ЕД эндогенного

инсулина. В начальный период болезни потребность в инсулине может

составлять 7--20 ЕД. Однако , иногда нормализацию гликемии у больных

<со стажем > уда "ется получить лишь при назначении до 200 ЕД

экзогенного инсулина в сутки. В таких случаях говорят об истинной

резистентности к инсулину. Об относительной резистентности говорят,

когда потребность колеблется в пределах 40--200 ЕД. В литературе

описаны случаи, когда суточная потребность возрастала до 10.000 ЕД.

За развитие резистентности отвечают циркулирующие антитела к

инсулину, представленные обычно IgG. Для определения количества этих

антител используют метод радиоиммуноэлектрофореза. Иммунологическая

коррекция при данном процессе преследует цель стабилизировать дозу

инсулина и включает в себя назначение кортикостероидов (с уч "етом их

побочных действий при СД, 2 недели по 50 мг ежедневно),

иммуносупрессоров. Профилактика развития резистентности заключается в

избегании перерывов в введении инсулина, которые могут привести к

стимуляции антителообразования (бустер-эффект).

Клиническая иммунология и аллергология. В 3 томах. Под ред.

Л. Йегера. М.: Медицина, 1990.

Казанский медицинский журнал, 1981, No 5. М.И. Балаболкин,

Л.И. Гаврилюк Этиология и патогенез сахарного диабета.

Касаткина. Сахарный диабет у детей. М.: Медицина.

studfiles.net

лекция текст готовый

Другой пример нарушений элиминации, затрагивающих не только ее центральный, но и периферический (гибель анергических клеток) механизмы — последствия различных мутаций, приводящих к выпадению элементов сигнальных путей, ответственных за индукцию апоптоза. Чаще всего эти мутации затрагивают ген Fas (CD95), несколько реже — ген FasL, еще реже — гены внутриклеточных молекул, передающих сигналы от Fas, а также гены каспазы 8 и каспазы 10. Клинически известен как Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром.

Недостаточность регуляторных Т-клеток

Этот вариант иммунопатогенеза аутоиммунных процессов можно четко моделировать мутациями, обусловливающими дефекты развития естественных регуляторных Т-клеток. Чаще всего эти мутации затрагивают ген FOXP3. У человека описана рецессивная мутация этого гена, сцепленная с Х-хромосомой, вызывающая сцепленный с Х-хромосомой синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии — IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).

Фенотипически сходно проявляются мутации, затрагивающие гены, которые кодируют целый ряд факторов, относящихся к иммунорегуляции. Подобные изменения наблюдают при мутации или искусственном выключении генов IL-2 (необходим для развития регуляторных T-клеток), α- и β-цепей его рецептора, а также TGFβ (этот цитокин индуцирует образование регуляторных T-клеток на периферии; он же выделяется адаптивными регуляторными Т-клетками), CTLA-4 и PD-1 (мембранные молекулы регуляторных T-лимфоцитов, участвующие в реализации их функций). Во всех случаях патогенез поражения состоит в ослаблении функции регуляторных Т-клеток различной природы.

Нарушение периферической аутотолерантности

К варианту аутоиммунных процессов, обусловленных нарушением аутотолерантности в периферическом отделе иммунной системы, можно отнести несколько вариантов аутоиммунной патологии, в основе которых лежит неадаптивное формирование клеток памяти. Известно, что стимуляция леток памяти происходит по «облегченному» варианту и, по сравнению с активацией наивных лимфоцитов, меньше зависит от костимуляции. В качестве АПК в этом случае могут выступать не только профессиональные АПК, но и любые другие клетки, в том числе эпителиальные или эндотелиальные. Неадаптивное формирование клеток памяти может осуществляться при поликлональной стимуляции лимфоцитов, особенно Т-клеток. При действии неспецифических мутагенов бактериального происхождения (бактериальных эндотоксинов и т.д.), а также суперантигенов (экзотоксинов, вирусных суперантигенов) происходят активация и пролиферация клеток, принадлежащих к различным клонам — при действии суперантигенов это исключительно Т-лимфоциты. Среди стимулированных могут оказаться клоны, специфичные к аутоантигенам. Как и при любой активации лимфоцитов, при поликлональной стимуляции определенная часть лимфоцитов дифференцируется в клетки памяти. Рестимуляция таких клонов под влиянием презентации им аутоантигенов происходит значительно легче, ем наивных Т-клеток. Среди отвечающих клонов могут быть клоны «молчащих» аутоспецифических клеток, приобретшие свойства эффекторных клеток и способные вызвать повреждение собственных тканей. Сходный механизм лежит в основе аутоиммунных процессов, сопровождающих регенерацию лимфоидной ткани.

При регенерации Т-лимфоцитов, опосредованной гомеостатической пролиферацией формирующиеся клетки отличаются от наивных Т-лимфоцитов — ни приобретают свойства клеток памяти, в том числе способность мигрировать в нелимфоидные органы. Фактически это вариант поликлональной реакции лимфоцитов без активации, но с формированием клеток памяти. Как и в предыдущем варианте, среди таких «суррогатных» Т-клеток памяти могут оказаться аутоспецифические клетки, инициирующие аутоиммунный процесс. Развитию аутоиммунных процессов в данной ситуации пособствует отставание регенерации регуляторных Т-клеток от предшественников эффекторных Т-клеток. Факт повышения частоты аутоиммунных процессов после действия ионизирующей радиации давно известен.

Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах

Давно установлена связь развития аутоиммунных заболеваний с воспалительным процессом, а также перенесенными инфекционными заболеваниями. В этих случаях может происходить эктопическая экспрессия молекул MHC, что провоцирует презентацию аутоантигенов «молчащим» аутоспецифическим клонам.

Один из основных эффекторных механизмов - цитотоксический механизм, обусловленный активностью цитотоксических CD8+ Т-клеток. Он лежит в основе поражения β-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете. Цитотоксический механизм обусловливает локализованный тип поражения. Это связано с механизмом действия цитотоксических Т-лимфоцитов, индуцирующих апоптоз отдельных клеток. Клетка, вступающая на путь апоптоза, фагоцитируется еще до полной ее гибели, что предотвращает «загрязненение» межклеточного пространства внутриклеточными молекулами. В то же время поглощение макрофагами клеток-мишеней способствует поддержанию аутоиммунного процесса за счет презентации аутоантигенов другим CD8+ Т-клеткам. Воспалительный тип иммунного ответа, связанный с активностью Th27- и особенно IFNγ, сопряжен с активацией макрофагов, выработкой ими активных форм кислорода, оксида азота, а также других субстанций, обладающих не только бактерицидной, но и цитотоксической активностью в отношении клеток организма.

Второй механизм реализации повреждающего эффекта антител обсуловлен последствиями формирования свободных иммунных комплексов, которые при избыточном образовании не успевают элиминироваться макрофагами и откладываются в участках тканей, экспрессирующих Fc-рецепторы (в частности на базальных мембранах, стенках сосудов и др.) С помощью тех же участков (распознаваемых Fc-рецепторами) антитела привлекают и активируют макрофаги. В результате развивается локальное воспаление. Формируется иммунокомплексная патология.

Третий механизм действия антител обусловлен эффектами, возникающими при взаимодействии антитела с клеткой-мишенью. Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности клеток, могут оказывать как блокирующее, так и стимулирующее действие (в зависимости от особенностей молекулы-мишени и связанных с ней сигнальных путей). Так, при микседеме аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона, взаимодействуя с ним, блокируют его эффект, что выражается в гипотиреоидизме. При диффузном токсическом зобе (базедова болезнь) образуются аутоантитела к другим эпитопам той же молекулы, действующие подобно тиреотропному гормону, в результате чего развивается гипертиреоидизм. Поскольку этот эффект достигается накоплением аутоантител, а не тиреотропногогормона, при этом не срабатывает механизм отрицательной обратной связи, состоящий в подавлении выработки этого гормона в гипофизе и гипоталамусе.

Аутоиммунные заболевания

Различают органоспецифические (локальные) и системные аутоиммунные заболевания. В каждой из этих групп действуют различные эффекторные иммунопатологические механизмы, хотя в целом для системной патологии более характерно преобладание гуморальных факторов повреждения, а для локальных - Т-клеточных (особенно цитотоксических). Степень распространенности (локальная, системная) заболеваний и их связь с различными механизмами иммунного поражения представлена в таблице.

Последствия аутоиммунных процессов для организма определяются функцией пораженного органа или ткани и их уникальностью. Типичное последствие — нарушение функции соответствующих органов или клеток. Наиболее ярко это проявляется при инсулинзависимом сахарном диабете, при котором происходит деструкция продуцирующих инсулин β-клеток островков Лангерганса. Дефицит этого гормона вызывает изменения метаболизма, а они формируют развивающуюся вследствие этого клиническую картину.

В других случаях (токсический зоб) регистрируется, наоборот, усиление эндокринной функции щитовиной железы, и клиническую картину определяет избыток тиреоидных гормонов. При аутоиммунных процессах с преобладанием воспалительной составляющей именно воспаление определяет клиническую картину с болевой симптоматикой и нарушением функций органов.

Наконец, генерализованное поражение соединительной ткани, типичное, например, для СКВ, вызывает глубокие нарушения гомеостаза, неуклонно приводящие к гибели организма.

Рассмотрим кратко наиболее важные примеры аутоиммунных заболеваний с преимущественным акцентом на особенностях их иммунопатогенеза.

Органоспецифические аутоиммунные заболевания

Инсулинзависимый сахарный диабет типа I

Это одно из самых распространенных и тяжелых аутоиммунных заболеваний (выявляют у 5–10% населения). Инсулинзависимый сахарный диабет типа I — хроническое заболевание, основу которого составляет разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Это обусловливает возникновение дефицита инсулина, что приводит к гипергликемии, кетоацидозу и другим нарушениям метаболизма.

В развитии заболевания большую роль играет генетическая предрасположенность и инфекционные факторы (вирусы, токсины). Природа аутоантигенов при этом заболевании твердо не установлена. Основные «кандидаты» на эту роль — декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40.

Главный фактор иммунного поражения — аутоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты. Дендритные клетки захватывают аутоантигены, высвобождаемые из β-клеток, и презентируют их CD4+ Т-лимфоцитам, которые дифференцируются в Th2-клетки и начинают синтезировать IFNγ, в свою очередь активирующий макрофаги. Одновременно дендритные клетки презентируют аутоантиген CD8+ Т-клеткам. Эти Т-лимфоциты пролиферируют под влиянием IL-2 (основной его источник — Th2-клетки) и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые и вызывают повреждение поджелудочной железы. Цитотоксические Т-лимфоциты вызывают цитолиз β-клеток по перфориновому механизму и путем индукции Fas-зависимого апоптоза. О важной роли Th2-зависимого механизма поражения β-клеток с участием макрофагов свидетельствует тот факт, что в отсутствие макрофагов повреждение β-клеток, обусловленное сенсибилизацией Т-клеток, значительно ослабляется. Макрофаги выделяют активные формы кислорода и азота, а также другие субстанции, цитотоксические для β-клеток. Даже IL-1β, синтезируемый макрофагами, является цитотоксическим агентом для β-клеток, экспрессирующих рецепторы для этого цитокина. При сахарном диабете типа I выявляют антитела к различным антигенам, в том числе к инсулину, однако их патогенетическая роль не установлена.

Другой вариант сахарного диабета — инсулиннезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа II) развивается, как правило, в пожилом возрасте. Его основой является образование антител к рецепторам для инсулина. Таким образом, в этом случае нарушается восприятие сигнала от инсулина при неизменной продукции этого гормона. Естественно, что в этом случае применение препаратов инсулина для лечения неэффективно.

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

Характерные проявления аутоиммунной органоспецифической патологии — поражение щитовидной железы в трех основных формах: тиреоидит Хашимото, первичная микседема и тиреотоксикоз (базедова болезнь, или болезнь Грейвса). Из этих заболеваний два первых сопровождаются гипотиреозом, а последнее — гипертиреозом. Все они, как правило, сопровождаются увеличением щитовидной железы — формированием зоба.

При тиреотоксикозе в качестве аутоантигена выступают мембранные рецепторы клеток для тиреотропного гормона. Связывание с ними аутоантител вызывает активацию клеток (что вообще не является редкостью при действии антител на рецепторы). При микседеме в качестве аутоантигенов могут выступать различные белки поверхности клетки и цитоплазмы, в том числе коллоидный антиген СА2. Аутоантитела при этих заболеваниях подавляют образование и секрецию гормонов, а гипертрофия железы связана с увеличением размера клеток

Аутоантиген при тиреоидите Хашимото — внутриклеточный белок тиреоглобулин. Нередко определяются единичные нуклеотидные замены в кодирующем ее гене. Некоторые из этих замен ассоциированы с развитием аутоиммунного поражения железы..

Системные аутоиммунные заболевания

Системная красная волчанка (СКВ)

Тяжелое аутоиммунное системное заболевание, сопровождающееся высокой смертностью. Этиология СКВ неизвестна. Вероятнее всего, заболевание обусловлено сочетанием разнообразных этиологических факторов (прежде всего вирусной инфекции) с кофакторами, такими как гормональный дисбаланс с преобладанием эстрогенов (более 90% больных СКВ — женщины), ультрафиолетовым излучением и др. Основой патогенеза СКВ служат множественные иммунологические расстройства, взаимосвязанные и взаимно усиливающие друг друга, среди которых не удается выделить ведущий фактор. Для иммунопатогенеза СКВ характерно преобладние аутоиммунных воспалительных процессов. Наиболее яркое проявление иммунологических нарушений — образование аутоантител к множеству (более 100) аутоантигенов, среди которых доминируют аутоантитела к двуспиральной ДНК (выявляют у 95% больных). Взаимодействие аутоантител с аутоантигенами приводит к формированию иммунных комплексов. При дефиците комплемента, свойственного СКВ, элиминация комплексов, содержащих мало C3b, замедляется. Взаимодействие иммунных комплексов с Fc-рецепторами типа FcγRIIA (CD32) на поверхности В-клеток является одним из факторов активации В-лимфоцитов. Другой патогенетический механизм СКВ связан с усилением апоптоза, вызванным экспрессией рецепторов и лигандов, ответственных за запуск этого процесса. Апоптотические клетки фагоцитируются окружающими клетками, что приводит к накоплению в фаголизосомах большого количества нуклеосом. Распознавание ДНК в фаголизосомах рецепторами TLR-9 (особенно в плазмоцитоидных дендритных клетках), индуцирует запуск сигнальных путей, приводящих к экспрессии IFNα. Значительная стимуляция выработки этого цитокина вносит вклад в развитие иммунологического дисбаланса (в частности, усиленную дифференцировку Th3-клеток), что тоже способствует гиперактивации В-лимфоцитов. Наконец, повышению активности В-клеток способствует усиление выработки фактора BAFF дендритными клетками и макрофагами. О ведущей роли гиперактивации В-клеток в патогенезе СКВ свидетельствует положительный эффект лечения, направленного на элиминацию этих клеток (например, применение ритуксимаба — моноклональных антител анти-CD20). Активация Т-клеток усиливается вследствие усиленной экспрессии костимулирующей молекулы CD40 на дендритных клетках, В-лимфоцитах и некоторых других клетках микроокружения. Активация по аналогичному механизму миелоидных клеток сопровождается усиленной выработкой TNFα и IL-1β, что вызывает и поддерживает воспалительные процессы. При СКВ выявляют аутоантитела к фосфолипидам, кардиолипину и другим липидным факторам. С накоплением этих антител связывают развитие антифосфолипидного синдрома, характерного для СКВ. Однако основным проявлением патологии при СКВ, обычно приводящим к смерти, служит поражение почек — волчаночный нефрит. Основа этого повреждения — васкулит, возникающий при отложении в сосудах клубочков иммунных комплексов (гиперчувствительность III типа). Причиной волчаночного нефрита может быть прямое повреждающее действие аутоантител, реагирующих с антигенами почки (гиперчувствительность типа II). Аутоиммунный васкулит служит основой также для поражения легких (пневмонит), суставов, кожи и слизистых оболочек. Таким образом, СКВ — полиэтиологическиое и полипатогенетическое заболевание, однако все компоненты патогенеза в той или иной степени восходят к активации В-клеток и усиленной выработке аутоантител, прежде всего к двуспиральной ДНК c последующим формированием иммунных комплексов и повреждением тканей.

Лечение аутоиммунных заболеваний.

Лечение, в идеале, должно строиться на специфическом блокировании начальных этапов аутоиммунного процесса, при этом не затрагивая общей иммунореактивности организма. Однако, современная терапия не соответствует этим требованиям, она, в лучшем случае, направлена на конечные этапы патогенетического процесса, лишь ослабляет проявления заболевания, редуцирует некоторые их симптомы.

Методы современной терапии включают:

1. Регуляцию метаболических процессов в тканях. С этой целью при инсулин-зависимом сахарном диабете назначают инсулин, при пернициозной анемии – витамин В12.

2. Подавление воспалительной и иммунной реакции в тканях и органах. При ревматоидном артрите, СКВ, гломерулонефрите и др. применяют нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, иммунодепрессанты (циклоспорин-А, FK-506). Такое лечение приводит к подавлению воспаления и неспецифической супрессии иммунной системы, в отношении как патологических аутоиммунных процессов, так и защитных иммунных реакций. Следует заметить, что угнетение общей иммунореактивности организма повышает риск развития инфекционных заболеваний и онкопатологии.

3. Замена плазмы. Плазмоферез оказывает кратковременное улучшение при таких заболеваниях, как тяжелая миастения, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, постстрептококковый гломерулонефрит.

Разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний ведется по следующим направлениям:

1. Создание Т-клеточной вакцины.

В экспериментах на животных с аутоиммунным энцефалитом было замечено, что введение 104 клонированных Т-клеток, специфичных к основному белку миелина, существенно снижает все симптомы заболевания и генерирует резистентность к повторному его индуцированию. Полагают, что введенные аутореактивные Т-лимфоциты активируют регуляторные супрессорные Т-клетки, которые и подавляют развитие аутоиммунных реакций.

2. Создание антительной вакцины. При этом преследуется цель путем введения аутоантител вызвать индукцию в организме антиидиотипических антител, способных блокировать биологические эффекты аутоантител.

3. Применение моноклональных антител, специфичных к аутореактивным Т- и В-лимфоцитам, способных подавлять активность этих клеток или элиминировать их из организма.

4. Создание толерантности путем введения антигена per os. В экспериментах на мышах было замечено, что если животным с пищей вводить основной белок миелина, то последующие инъекции этого вещества не способны индуцировать аутоиммунный энцефалит. Следует заметить, что проведенные клинические исследования на людях по индукции оральной толерантности не были столь убедительными.

Заключая, можно с уверенностью сказать, что аутоиммунные заболевания остаются одной из самых сложных проблем иммунологии и всей медицинской науки.

studfiles.net


Смотрите также